前言

    生長(zhǎng)學(xué)評(píng)價(jià)是兒科醫(yī)生對(duì)兒童病情診斷的基本部分，特別是對(duì)轉(zhuǎn)診的矮小癥或高身高兒童。在充分的醫(yī)學(xué)史、身體檢查和不同生長(zhǎng)模式的基礎(chǔ)上，以及后來(lái)的實(shí)驗(yàn)室檢查，醫(yī)生來(lái)估價(jià)病理性病因的可能性。對(duì)于生長(zhǎng)學(xué)的特征，我們最近報(bào)告了包括有出生大小、身高和父母身高、以及生長(zhǎng)停滯（偏移）資料的基于證據(jù)的轉(zhuǎn)診指南。這個(gè)指南對(duì)于疾病檢測(cè)有良好的敏感性，假陰性率較低。但是，僅檢測(cè)出約5%的矮身高兒童可能存在疾病病因。非疾病矮身高兒童可再分為小于孕齡兒（SGA）出生的矮身高兒童和正常大小出生的但在嬰兒期和兒童期成為矮身高的特發(fā)性矮小癥兒童兒童（idiopathic short stature, ISS）。

    兒科內(nèi)分泌專(zhuān)家中有SGA和ISS定義共識(shí)，但也有意見(jiàn)認(rèn)為，兩種診斷類(lèi)型之間的差別是武斷的。SGA和ISS之間的區(qū)別在于出生體重、身長(zhǎng)SDS（如果出生體重和/或身長(zhǎng)小于-2SDS為SGA），是否具備這些數(shù)據(jù)和參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇影響診斷分類(lèi)。分類(lèi)診斷的另外一個(gè)問(wèn)題是ISS的再分類(lèi)。在一個(gè)共識(shí)報(bào)告以及最近的ISS共識(shí)討論會(huì)議中，ISS被區(qū)分為家族性矮小癥（身高SDS接近靶很高）和非家族性矮小癥（身高低于靶身高）。因?yàn)槭褂枚喾N計(jì)算靶身高的公式，這種區(qū)分的特定界值具有不確定性。二者亞組又可區(qū)分為正常或青春期延遲的兒童。雖然有人假設(shè)骨齡延遲不是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，但尚無(wú)各ISS亞組的骨齡延遲數(shù)據(jù)。

    在這項(xiàng)研究中，我們第一個(gè)目的是在一個(gè)生長(zhǎng)中心所搜集的矮身高兒童樣本中，研究使用不同孕齡體重身長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SGA和ISS區(qū)分的影響。第二個(gè)目的是比較SGA和ISS的生長(zhǎng)學(xué)和生物化學(xué)特征。第三個(gè)目的是，根據(jù)與靶身高的差距所區(qū)分的兩類(lèi)ISS兒童的骨齡延遲。

病人與方法

    在2002年-2005年，我們兒科內(nèi)分泌門(mén)診搜集了規(guī)律跟蹤的182名矮小癥（身高<-2SDS）而其它方面正常的健康青春期前兒童，在進(jìn)入研究時(shí)的年齡大于3歲。很早產(chǎn)（孕齡<30周）和出生后有嚴(yán)重并發(fā)癥者、可能影響身高生長(zhǎng)的嚴(yán)重疾病，例如哮喘、慢性腹瀉、乳糜瀉、內(nèi)分泌疾病（例如GH缺乏）、先天性畸形、已知的綜合癥、染色體畸變和異常身體比例者除外。由病人及其父母得到知情同意書(shū)，該研究得到圖賓根大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

    出生數(shù)據(jù)由每名德國(guó)兒童出生時(shí)的黃色衛(wèi)生保健手冊(cè)中得到。根據(jù)確立的SGA定義和使用1981年瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)，45名兒童診斷為SGA，其余137名兒童為ISS。所有182名病人都有出生體重和身長(zhǎng)數(shù)據(jù)，126名有頭圍數(shù)據(jù)。

    為兒童期身高的分析，在我們的門(mén)診測(cè)量身高（n=182）。對(duì)于后來(lái)接受GH治療的兒童，使用開(kāi)始治療前最后一次的測(cè)量身高。對(duì)于所有兒童，在黃色手冊(cè)中或門(mén)診訪問(wèn)得到其他的身高測(cè)量數(shù)據(jù)（至少0.5年），因此有充足的數(shù)據(jù)計(jì)算生長(zhǎng)速度。

    在182名兒童中，114名兒童有靶身高、骨齡和血漿IGF-I、IGFBP-3數(shù)據(jù)，57名兒童能夠計(jì)算預(yù)測(cè)的成年身高。

    使用Niklasson et al.(NIK) 報(bào)告的瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)和Usher and McLean (UML)參考標(biāo)準(zhǔn)，將出生體重（BW）、身長(zhǎng)（BL）和頭圍（BHC）以SDS表示，計(jì)算兩種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)結(jié)果的差異。以可以代表德國(guó)西南部人群的瑞士標(biāo)準(zhǔn)，將兒童期和青春期出生后身高以SDS表示。根據(jù)Hermanussen and Cole方法計(jì)算靶身高，并以SDS表示。低于靶身高的范圍以HSDS–THSDS < ?1.6來(lái)確定。骨齡評(píng)價(jià)采用G-P法，預(yù)測(cè)成年身高使用B-P法。IGF-I和IGFBP-3使用Blum的標(biāo)準(zhǔn)以SDS表示。使用t檢驗(yàn)估價(jià)組間的差異。使用Fisher精確檢驗(yàn)分析2×2列聯(lián)表。使用單樣本t檢驗(yàn)分析靶身高。

結(jié)果

1. 出生數(shù)據(jù)

    表1為進(jìn)入研究時(shí)，全組及ISS和SGA兒童的性別分布、孕齡（GA）和年齡與身高。兩組間平均GA類(lèi)似，ISS組早產(chǎn)率（GA<37周）低于SGA組（P=0.08）。

    根據(jù)兩種參考標(biāo)準(zhǔn)，全組、ISS和SGA組三個(gè)不同的出生參數(shù)BW、BL、BHC的中位數(shù)和范圍列于表2。就全組來(lái)說(shuō)，根據(jù)NIK計(jì)算的出生體重SDS有低于UML的傾向（P =0.1），但出生身長(zhǎng)SDS較高（P =0.02）。根據(jù)NIK的頭圍SDS有高于UML的傾向（P =0.4）。

    圖1a和1b為全組出生體重和出生身長(zhǎng)SDS的分布。二直方圖表現(xiàn)為高斯分布，提示未知原因的SGA在矮身高兒童出生大小分布的左尾部。通過(guò)依出生體重SDS繪出的全組出生身長(zhǎng)SDS的圖示（圖2）可進(jìn)一步說(shuō)明這一點(diǎn)。

    表3列出了依據(jù)兩參考標(biāo)準(zhǔn)的BW和/或BL小于-2SDS，SGA和ISS的分類(lèi)。根據(jù)NIK，182名病人（24.7%）中的45名兒童分類(lèi)為SGA，以出生體重和出生身長(zhǎng)分類(lèi)為SGA的例數(shù)較均勻。相比之下，根據(jù)UML參考標(biāo)準(zhǔn)，48名兒童（26.4%）分類(lèi)為SGA，大部分以出生身長(zhǎng)分類(lèi)的SGA。根據(jù)兩參考標(biāo)準(zhǔn)41名病人分類(lèi)為SGA。

    126名病人有出生頭圍的數(shù)據(jù)。根據(jù)NIK，14名病人（13名SGA，1名ISS）出生時(shí)頭小，由BHC小于-2SDS（11%）定義。根據(jù)UML，30名病人（23名SGA，7名ISS）頭?。?4%）。

2. 兒童期的生長(zhǎng)

    表1分別列出了全組以及ISS和SGA組生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)。ISS兒童的年齡稍大于SGA兒童（P =0.10）。SGA病人的年齡較小可以由9名病人較早開(kāi)始GH治療（<5歲）來(lái)解釋。SGA組8歲左右身高SDS的中位數(shù)顯著低于ISS組（P <0.001）。全組身高SDS的分布見(jiàn)圖3a。如所預(yù)料，直方圖的形狀高斯分布的左尾相似。

    在有縱斷數(shù)據(jù)的兒童中（n=77），兩時(shí)間點(diǎn)間（T1在1.2和11.6歲之間，T2在3.1~13.1歲之間）身高SDS的變化接近于零，7名病人傾向于正數(shù)（0.08SD/年）。ISS和SGA之間無(wú)顯著性差異（P =0.18）?？煞治銎渌鼌?shù)的病人有114名，身高SDS類(lèi)似于全組，但組成有些不同（82%的ISS）（表1和表4）。表4分別列出了114名病人、ISS和SGA組的生長(zhǎng)學(xué)和生化數(shù)據(jù)。靶身高在表4中，其分布在圖3b中。兩組的TH SDS顯著低于人群平均數(shù)（ISS P<0.001；SGA P<0.001），身高SDS比TH低-2SDS左右（圖3c）。SGA組身高SDS與TH SDS的差值大于ISS組（P <0.001）,但低于-1.6SDS界值點(diǎn)的病人例數(shù)相似（分別為81%與73%）。

    圖3d為骨齡減生活年齡差值的分布（n=97），平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差列于表4。ISS和SGA組骨齡的延遲相似，但I(xiàn)SS組（54%）骨齡延遲>1.6歲的兒童多于SGA組（24%）（P =0.02）。表4中列出了預(yù)測(cè)的成年身高（PAH）SDS平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（n=57）。PAH SDS的平均數(shù)為-1.83，比TH低1.2SD。ISS組PAH SDS低于靶身高的兒童百分?jǐn)?shù)低于SGA組（P =0.21）。

    許多臨床醫(yī)生假設(shè)，家族性矮身高兒童骨齡延遲少于非家族性矮身高，某些非家族性矮身高的兒童后來(lái)可能有體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CDGP）。但是，當(dāng)依骨齡減生活年齡分析身高SDS與靶身高SDS之間差值時(shí)，未觀察到相關(guān)（圖4）。

3 生化數(shù)據(jù)

    表4表明，ISS矮身高兒童的IGF-I顯著低于SGA兒童（P =0.02）；而IGFBP-3的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P =0.2），女孩IGFBP-3濃度傾向于較高（0.71對(duì)男孩的0.3，P =0.06）。

討論

    我們證明了SGA兒童處于矮身高兒童出生大小分布的左尾部。出生大小參考標(biāo)準(zhǔn)的選擇對(duì)于“小于孕齡兒出生的矮身高”與“特發(fā)性矮身高”的診斷區(qū)分有相當(dāng)大的影響。出生體重和出生身長(zhǎng)的不對(duì)稱(chēng)的分布提示，出生身長(zhǎng)UML參考標(biāo)準(zhǔn)過(guò)高，出生體重標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低。這并不奇怪，因?yàn)?969年美國(guó)參考標(biāo)準(zhǔn)僅依據(jù)300例，甚至不能滿足分別制訂男女生長(zhǎng)圖表，而相對(duì)最近的瑞典參考標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)475000嬰兒。雖然SGA出生的兒童平均身高低于ISS，但兩組間其它生長(zhǎng)學(xué)特征（TH,身高SDS變化，骨齡延遲，PAH）相似。ISS組IGF-I SDS低于SGA，兩組的IGFBP-3都相當(dāng)?shù)牡汀?/p>

    在評(píng)價(jià)SGA自然生長(zhǎng)史，或是研究生長(zhǎng)激素的效果時(shí)，選擇診斷SGA出生大小的參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其結(jié)果有重要影響。特別是出生身長(zhǎng)的UML參考標(biāo)準(zhǔn)圖表似乎太高，因而使當(dāng)前西方國(guó)家嬰兒中孕齡身長(zhǎng)較小者常常評(píng)價(jià)為正常。在我們的結(jié)果中，使用UML頭圍圖表使頭小的發(fā)生率是NIK參考標(biāo)準(zhǔn)的兩倍，說(shuō)明UML標(biāo)準(zhǔn)在這個(gè)指標(biāo)上也是較差的。

    在ISS和SGA兒童的生長(zhǎng)特征比較中，SGA出生兒童的身高SDS比ISS兒童低0.5SD左右。這個(gè)結(jié)果與以前報(bào)告的兒童期出生體重與身高的關(guān)系相類(lèi)似。SGA兒童身高SDS與靶身高之間距離較大（2.6對(duì)1.9SD），這可由部分ISS兒童分類(lèi)為家族性矮身（身高SDS在靶身高范圍之內(nèi)）高來(lái)解釋。兩組兒童的其它的生長(zhǎng)學(xué)特征，例如靶身高本身，身高SDS變化、骨齡延遲和預(yù)測(cè)的成年身高都很相似。這個(gè)結(jié)果和ISS和SGA合為一組時(shí)出生體重為對(duì)稱(chēng)的高斯分布共同說(shuō)明，SGA和ISS之間的劃分是武斷的。

    在ISS定義的討論報(bào)告中，提議ISS再分類(lèi)為兩個(gè)亞組：家族性矮身高（FSS）和非家族性矮身高。這一點(diǎn)由最近的一次共識(shí)會(huì)議（雖然不是無(wú)異議的）和ESPE兒科內(nèi)分泌診斷分類(lèi)所證實(shí)。以前我們?cè)鴱?qiáng)調(diào)，這種再分類(lèi)也同樣是武斷的，依賴于靶身高公式的選擇。在本研究中我們證明，使用Hermanussen and Cole的公式，約75%的ISS和SGA病人身高低于靶身高范圍下限（TH SDS減1.6）。這些武斷的亞組有類(lèi)似的骨齡延遲，因此，不是骨齡延遲并非區(qū)分家族性與非家族性矮身高的有力指標(biāo)，就是常規(guī)G-P法的評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)這種差異的反應(yīng)很不準(zhǔn)確。雖然可以預(yù)期部分非家族性矮身高兒童可能進(jìn)入青春期較晚，然后可診斷為體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲，但以骨齡延遲預(yù)測(cè)青春期延遲的價(jià)值是不確定的。

    與較早的觀察一致，ISS和SGA有低的平均血漿IGF-I，而且低IGF-I值（<-2SDS）的百分?jǐn)?shù)（21%）也與以前的研究類(lèi)似，但平均血漿IGFBP-3水平是正常的。這些結(jié)果可能提示，輕微GH缺乏或抵抗的病例很少，導(dǎo)致矮身高的原因可能是GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平上的紊亂，引起選擇性的IGF-I抑制，而非IGFBP-3的抑制。另外的一個(gè)解釋是IGFBP-3依賴于GH的生物學(xué)作用小于IGF-I。

    總之，應(yīng)當(dāng)使用最近的和可靠的參考標(biāo)準(zhǔn)；Usher和McLean數(shù)據(jù)不應(yīng)再用來(lái)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。SGA兒童構(gòu)成了矮身高兒童出生體重分布的左尾部，ISS和SGA兒童的生長(zhǎng)學(xué)和生物化學(xué)特征類(lèi)似。家族性和非家族性矮身高兒童似乎有類(lèi)似大小的寬大骨齡延遲變異。