NS –Noonan syndrome,努南綜合癥;
CFC – cardiofaciocutaneous,CFC癥候群;
MAPK - mitogen-activated protein kinase,絲裂原活化蛋白激酶;
LEOPARD –lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness,色斑、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常和耳聾;
PTPN11 –protein tyrosine phosphatase non–receptor type 11 gene,蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶非受體型11基因;
PVS –pulmonary valve stenosis,肺動脈瓣狹窄;
GH –growth hormone,生長激素;
ASD –atrial septal defect,房間隔缺損;
HCM –hypertrophic cardiomyopathy,肥厚型心肌病;
MPD –myeloproliferative disorder,骨髓增生性疾病
努南綜合癥(Noonan syndrome,NS)是一種相對普遍的先天性遺傳疾病,估計(jì)發(fā)生率為1/1000至1/2500活產(chǎn)嬰兒。特征表現(xiàn)包括獨(dú)特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心臟病。這是一種具有完全外顯率但表達(dá)可變的常染色體顯性疾病。迄今為止,僅根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷,但已在~61%的病人鑒別出基因突變。因?yàn)榇_定NS診斷的困難,所以努南綜合癥支持組織協(xié)調(diào)召開了保健提供者和有關(guān)方面的專家會議,目的是提出診斷和處理指南。本報(bào)告是會議努力的結(jié)果,為兒科醫(yī)生提供NS重要的臨床特征,以及更新的遺傳學(xué)病因和處理的建議(表1)。
NS的歷史
在1962年,杰奎琳-努南,一名兒科心臟病專家鑒別出了9名面部特征顯著相似、矮身高、胸腔畸形和肺動脈瓣狹窄的兒童。在1968年,發(fā)表了這9名兒童和其它10名病人的案例報(bào)告。為了承認(rèn)Noonan的工作,采用了“Noonan綜合癥”的名稱,因?yàn)槭撬钤缰赋?,這種疾病在男女性別出現(xiàn),與常染色體有關(guān),包括有心臟缺損,并可能是家族性的。
臨床描述和鑒別診斷
診斷NS最常用的依據(jù)是面部和肌肉骨骼特征。在嬰兒期(圖1)和兒童期的早至中期,面部特征最典型,在成年期更加難以識別(圖1B)。NS新生兒頭大,大頭蓋骨,小臉,高前額,窄下頰。雙眼距離寬大,內(nèi)眥贅皮,上瞼下垂并瞼裂水平或下垂(95%)??赡艽嬖趦?nèi)眥距過寬和器官距離過遠(yuǎn)。鼻子短、寬,根部扁平。耳靠下、后旋,呈橢圓形,耳廓變厚(90%)。上唇與眾不同,人中有深槽,高而寬的峰至上唇紅(95%)和全唇。通常,頸短有過多的皮膚和低的后發(fā)線(55%)。在兒童期中期至后期,面部缺乏表情。類似于肌病個(gè)體的面部。到青春期,面部形狀為倒三角形,前額寬大,逐漸縮小為尖下頦,眼睛特征不太顯著。鼻根狹窄,細(xì)鼻梁,頸較長加重了蹼狀皮膚或斜方肌的突出。雖然同一個(gè)體在嬰兒期具有更為明顯的特征,但成年面部可能是相當(dāng)?shù)膶こ5?。某些成年人有典型特征,包括眼瞼下垂、寬眼距、低位耳并后旋和厚耳廓,蹼狀頸。在年長的成年人,鼻唇溝比該年齡所預(yù)期的更突起,皮膚似乎透明且薄。
在幼兒期頭發(fā)可能纖細(xì),而在兒童期和青春期通常卷曲。無論年齡如何,眼睛通常為暗淡的藍(lán)色或藍(lán)綠色,在顏色上比家庭背景預(yù)期的要淺許多。在大部分個(gè)體可見胸腔的典型畸形-上部雞胸和下部漏斗胸。也普遍可見奶頭距寬和低位,以及園肩。在10%至15%的病人有脊柱側(cè)彎。其它不普遍的脊柱異常有脊柱后凸,脊柱裂,椎骨和肋骨畸形以及膝外翻。在10%和15%病人出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻的畸形足,4%病人出現(xiàn)其它關(guān)節(jié)攣縮,2%的出現(xiàn)橈尺骨融合,2%的頸部脊骨融合。一半以上男性(10-11°)和女性(14-15°)病人發(fā)現(xiàn)前臂提攜角異常(肘外翻)。普遍存在伸展過度。
因?yàn)轭A(yù)后、復(fù)發(fā)和治療不同,所以準(zhǔn)確的診斷非常重要。有幾種疾病與NS存在顯著的表型重疊,例如特納綜合癥(表2)。許多年來,在我們了解他們的基礎(chǔ)病因前,通常將CFC綜合癥(cardiofaciocutaneous,CFC)和科斯特洛綜合癥(Costello syndrome)與NS相混淆,特別是在新生兒期。這并不奇怪,因?yàn)檫@些疾病類似NS,是由Ras/MAPK(mitogen-activated protein kinase,絲裂原活化蛋白激酶)途徑的基因突變所引起。與NS有顯著表型重疊的其它疾病有1型神經(jīng)纖維瘤,LEOPARD (lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness)綜合癥,奧斯科洛(Aarskog)綜合癥,胎兒酒精綜合癥,鑲嵌三體性22,Baraitser-Winter綜合癥。分子遺傳學(xué)檢測有助于NS與CFC、科斯特洛綜合癥、LEOPARD、1型神經(jīng)纖維瘤和奧斯科洛綜合癥之間的鑒別。核型檢查可將特納綜合癥與鑲嵌三體性22區(qū)分開來。
分子遺傳學(xué)檢測和遺傳學(xué)研究史
1994年,大樣本NS家族遺傳的連鎖分析確立了與第一個(gè)NS連鎖的基因座,在染色體帶12q22-qter,稱為NS1。后來確定了遺傳異質(zhì)性。
在2001年,Tartaglia等鑒別出蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶非受體型11基因(PTPN11)的錯(cuò)義突變?yōu)镹S的第一個(gè)分子學(xué)病因。通過在NS1臨界區(qū)域內(nèi)PTPN11的觀察,以及PTPN11缺失小鼠模型的研究揭示它的蛋白產(chǎn)物SHP-2是心臟半月瓣胚胎發(fā)育的關(guān)鍵而由此發(fā)現(xiàn)。因?yàn)榉伟昴おM窄(PVS)是NS的重要特征,所以這些研究者認(rèn)為PTPN11是NS1中的首選候選基因。此外,Tartaglia等驗(yàn)證了SHP-2,一種蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶,在Ras/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有主要的正向調(diào)節(jié)作用,特別是在可能與NS所見的多種形態(tài)異常(例如,骨發(fā)育的成纖維細(xì)胞生長因子,身體生長的生長激素和胰島素樣生長因子)相關(guān)聯(lián)的幾種配體-受體復(fù)合物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游。這些研究者的推理是正確的,因?yàn)樵贜S遺傳的兩個(gè)中等家庭中,他們觀察到了以與NS1連鎖方式的PTPN11錯(cuò)義突變,然后在少數(shù)散發(fā)病例和NS小家庭中觀察到約一半的病人有另外的突變。
隨后的分子學(xué)發(fā)現(xiàn)表明,類似NS表型的其它遺傳綜合癥,Costello和CFC被證明不是等位基因。另一方面,LEOPARD綜合癥是PTPN11等位基因,突變解釋了~90%的病例,特殊的突變,特別是Y259C和T468M僅普遍存在于LEOPARD綜合癥。對于PTPN11所不能解釋NS的病人,其它Ras/MAPK基因突變可能是候選基因。HRAS突變被證明為Costello綜合癥的病因;而在CFC綜合癥有4個(gè)Ras/MAPK基因(KRAS, BRAF, MEK1,和MEK2)突變,由2006年至今,又鑒別出6個(gè)Ras/MAPK候選基因:KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, 和SHOC2。
NS的遺傳學(xué)檢測
目前可用的商用檢測使用了不同技術(shù)(雙脫氧核苷酸測序,變性高效液相色譜法,基于微陣列的寡核苷酸測序),這些檢測基本上依據(jù)了引起NS基因編碼區(qū)域和內(nèi)含子邊緣側(cè)翼的錯(cuò)義或插入/缺失的存在。雖然在非常類似(或就是)NS表型的病人很少鑒別出全部染色體異常(中間缺失,重復(fù),平衡易位),但在當(dāng)時(shí)未建議對典型NS病例進(jìn)行常規(guī)核型或拷貝數(shù)量分析,對于非典型病例或在神經(jīng)認(rèn)知受累特別嚴(yán)重時(shí)才予以考慮。
出生后的NS突變檢測
表3匯總了2001年以來出生后突變檢測受試者≥20名的研究。在解釋這些數(shù)據(jù)時(shí)存在重大的局限性,包括有NS診斷臨床標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性、在不同年齡上出現(xiàn)的表型、病例混合的敏感性(在家族病例中PTPN11突變率幾乎是散發(fā)病例中的2倍)。至今,在NS鑒別出的7個(gè)基因中的突變解釋了61%的生后病例。因?yàn)樗械难芯慷疾捎昧诵蛄谢蚍中偷姆椒?,所以目前尚無存在一個(gè)以上變異的NS病例的報(bào)告。最近有1個(gè)中心介紹了基于微陣列的測序技術(shù),可同時(shí)檢測所有相關(guān)基因,所以對于發(fā)現(xiàn)某些NS亞組病人多點(diǎn)突變是有意義的。表1提示了個(gè)體基因分型的算法,在補(bǔ)充資料中提供了這種算法的基本原理及其出生后突變檢測的討論。
基因型/表型的關(guān)聯(lián)
在NS突變基因中,報(bào)告了許多不同的基因型/表型的關(guān)系。在1基因型中未發(fā)現(xiàn)表型特征,可能是因?yàn)檫z傳的和外成的因素影響了外顯率和表現(xiàn)度。表4匯總了可能對臨床醫(yī)生有用的基因型/表型關(guān)系,但要注意,對于特定基因型并無專一的表型。但是,基于致病基因的不同NS表現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著差異。
PTPN11一致性的與胸部畸形、易瘀傷、典型的面部表現(xiàn)和矮身高表型相關(guān)。與SOS1相關(guān)的NS兒童更可能有CFC綜合癥樣的皮膚表現(xiàn)(毛發(fā)角化病,頭發(fā)稀疏、卷曲,眉毛稀少),矮身高或認(rèn)知功能損害的可能性較小。PTPN11基因錯(cuò)義突變引起的NS病人更可能有PVS和房間隔缺損(ASDs),有肥厚性心肌?。℉CM)的可能性低于無PTPN11突變的NS病人。致病病因?yàn)镾OS1突變的病人,比既無SOS1也無PTPN11突變的NS病人更可能有PVC。值得注意的是,80%~90%的RAF1突變病人有HCM。SHOC2 S2G突變病人有獨(dú)特的表型,最初稱為Nooan樣綜合癥,有松散的生長初期的頭發(fā)。除了頭發(fā)外,表型可能包括二尖瓣和室中膈缺損,生長激素缺乏,外胚層畸形(暗黑色魚鱗癬皮膚),過重的鼻音和過度活動的發(fā)育問題。
一項(xiàng)45名NS病人的研究中,發(fā)現(xiàn)PTPN11突變病人特有的出血素質(zhì)和幼年型粒單核細(xì)胞型白血病。NS家族病例比散發(fā)病例更易由PTPN11突變引起NS。歸因于KRAS突變的NS似乎有更嚴(yán)重的表型,出現(xiàn)更顯著的學(xué)習(xí)問題和發(fā)育延遲。
心血管問題
80%以上的NS病人有心血管系統(tǒng)的畸形,PVS最為普遍。25%~30%的PVS病人瓣膜發(fā)育異常,通常與ASD有關(guān)。單獨(dú)的ASDs和部分性房室通道缺損也相對普遍。曾經(jīng)報(bào)告了寬大的心臟畸形譜,如表5。約50%的NS病人有特殊的心電圖模式,以左軸偏斜,左前區(qū)導(dǎo)聯(lián)異常R/S,和異常Q波為特征。許多病人有輕微的PVS,僅需要定期的評估。如果PVS顯著或有臨床意義,開始治療通常為肺部氣球擴(kuò)張術(shù),但如果瓣膜發(fā)育異常,可能不成功。對于嚴(yán)重發(fā)育異常者,可能需要在兒童期進(jìn)行肺瓣膜切除術(shù)或肺同種移植。其它的心臟缺損可以標(biāo)準(zhǔn)路線治療。
20%的NS病人存在HCM,但RAF1突變的病人特別頻繁,其嚴(yán)重性和自然史是可變的。某些HCM嬰兒疾病得到緩解,而另外一些病人則可能迅速發(fā)展并有致命的結(jié)果。也有一些病人在嬰兒期后顯現(xiàn),過程可能是穩(wěn)定或進(jìn)行性的,或是可能改善。這些病人的治療與任何HCM病人相似,可能包括應(yīng)用β受體阻斷劑藥物或外科肌瘤切除術(shù),以減少流出道阻塞。
對于成年NS病人,重要的是終生的心臟追蹤。在成年期可能出現(xiàn)左側(cè)的阻塞病變。在早期肺瓣膜手術(shù)后,肺瓣膜不適和右心室的功能障礙是潛在的問題。在現(xiàn)有少數(shù)成年長期追蹤報(bào)告中少見有心率失常。
生長和內(nèi)分泌問題
生長
約50%~70%的NS病人矮身高。雖然矮身高是這種疾病的主要特征,但某些個(gè)體有正常的生長和身高。出生體重和身長正常,但隨后身高和體重減速到3rd百分位數(shù)或以下。骨齡平均延遲在~2歲。已經(jīng)發(fā)表有NS特定的生長圖表。
歐洲NS病人的平均成年身高為女~153cm,男162.5和169.8 cm。北美NS病人中,54.5%女(<151cm)和38%男(<163.2cm)的平均成年身高低于3rd百分位數(shù)。PTPN11陽性病人矮身高的發(fā)生率高于突變陰性受試者。與SOS1相關(guān)的NS病人矮身高發(fā)生率較低。
關(guān)于GH分泌動力學(xué)的報(bào)告不一致,可能反映了NS的遺傳異質(zhì)性。曾有GH缺乏(45%,n =150;37%,n =27),神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙和完全正常的GH分泌報(bào)告。胰島素樣生長因子-1水平通常較低,PTPN11突變陽性病人顯著低于突變陰性病人。
近來,一些研究報(bào)告了GH治療NS的大部分經(jīng)驗(yàn),這些研究包括了不同登記年齡、治療持續(xù)時(shí)間、劑量和反應(yīng)的小樣本病人,得出了改善生長速度而無重大副作用的結(jié)果。雖然大部分研究排除了HCM病人,但在測量以GH治療的NS病人時(shí),左心室壁增厚保持正常。此外,在結(jié)合6篇報(bào)告GH治療NS成年身高結(jié)果文獻(xiàn)中的889名病人中,僅有5項(xiàng)研究報(bào)告了心臟事件(2名PVS輕微發(fā)展,1名HCM,1名雙心室肥厚增加,1名心臟代償失調(diào))。
通過成年身高數(shù)據(jù)可以估價(jià)GH治療NS的效果(表6)。雖然在這些研究中報(bào)告了不同的參數(shù)(中位數(shù)與平均數(shù),根據(jù)人群標(biāo)準(zhǔn)和NS特定標(biāo)準(zhǔn)的身高SDS,不同的劑量等),但如同其它疾病的治療一樣,如特納綜合癥,較早開始治療并持續(xù)較長時(shí)間似乎改善了結(jié)果(△SDS:1.3~1.7;平均身高增長:男9.5~13cm,女9.0~9.8cm)。
最初的短期數(shù)據(jù)提示,PTPN11陽性病人對GH的反應(yīng)不如PTPN11陰性病人有效。與此相反,以GH治療的PTPN11突變陽性與陰性病人成年身高的比較結(jié)果無差異。因此,尚需其它研究來澄清不同RAS/MAPK通道的異常在生長和GH反應(yīng)中的作用。
其它內(nèi)分泌和自體免疫問題
典型男女NS病人青春期延遲,但不是全部如此,以青春期生長突增減少為特征。男孩青春期開始年齡在13.5~14.5歲,女孩在13~14歲,并可能快速進(jìn)展(<2年)。在男孩14歲和女孩13歲尚無第二性征出現(xiàn),可開始青春期誘發(fā)(為了最佳化身高潛力要認(rèn)真考慮開始時(shí)間)。
在NS病人普遍發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體,但甲狀腺機(jī)能減退可能并不比一般人群更多見。也存在出現(xiàn)其它自體免疫疾病的病例。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜瀉,但其發(fā)生率不清。
腎和泌尿生殖器問題
NS病人腎異常的發(fā)生率在10%~11%,但通常臨床意義不大。已經(jīng)報(bào)告了孤立腎,腎盂擴(kuò)張和雙重收集系統(tǒng)。在80%的NS男孩出現(xiàn)隱睪癥,需要外科睪丸固定術(shù)。最近證據(jù)提示,男性生殖腺功能障礙的病因是塞爾托利細(xì)胞功能紊亂而不是隱睪癥。在女性似乎不影響生育力。
血液學(xué)和腫瘤學(xué)問題
據(jù)報(bào)告,30%~65%的NS病人有出血疾患。雖然這種癥狀通常輕微,例如過多的瘀傷,鼻出血或月經(jīng)過多,但外科手術(shù)的出血可能是大量的。已經(jīng)報(bào)告了一些凝結(jié)因子的缺乏(單獨(dú)的或聯(lián)合的),血小板減少和血小板機(jī)能不良。常見活化部分凝血酶原時(shí)間上升,約25%的NS病人部分VI因子缺乏。出血癥狀與缺乏的程度不完全相關(guān),許多其它凝固因子可能減少,其次最常見的下降是低XII因子和VIII因子活性。雖然XII因子缺乏可能延長活化部分凝血酶原時(shí)間,但并不引起臨床出血。在血管性血友?。╲on Willebrand)可見低VIII因子水平,在一般人群這是一種普通的出血疾病。雖然NS病人的VIII和von Willebrand因子都降低,但對于NS病人中von Willebrand的發(fā)生率尚無準(zhǔn)確估價(jià)。關(guān)于NS病人因子IX缺乏和因子II缺乏并可能貢獻(xiàn)于出血風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告較少。
在NS病人,已經(jīng)報(bào)告了血小板減少癥和血小板功能障礙。血小板減少癥的病因可能是多因素的,可能與巨核細(xì)胞減少而引起血小板生成缺陷有關(guān),脾腫大可能也引起輕微至中等的血小板減少,超聲檢查發(fā)現(xiàn)~52%的NS病人脾腫大。脾腫大可能是單獨(dú)的或是與肝腫大相關(guān)。在某些病人,可能由NS/骨髓及外骨髓增殖病(myeloproliferative disorder,MPD)引起肝脾大或脾腫大。
在單核細(xì)胞增多的白細(xì)胞增多癥、血小板減少和肝脾腫大特征的NS嬰兒,可見NS/MPD疾病。雖然NS/MPD臨床表現(xiàn)類似于青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病(juvenile myelomonocytic leukemia,JMML),但NS/MPD的嬰兒似乎有良好預(yù)后。盡管有報(bào)告某些NS/MPD嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重白血病,而這種疾病大多出現(xiàn)在出生最初幾個(gè)月,在未治療的情況下,1歲左右時(shí)保持穩(wěn)定或得到改善。
無論軀體PTPN11和KRAS突變對惡性腫瘤出現(xiàn)的作用如何,在較大年齡的兒童和成年NS病人中癌的發(fā)生率并不高于一般人群。但是,需要進(jìn)一步的研究來準(zhǔn)確估價(jià)NS病人的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
神經(jīng)學(xué)、認(rèn)知和行為問題
NS病人的神經(jīng)學(xué)、認(rèn)知和行為問題了解甚少,且非常不同。認(rèn)知問題和學(xué)習(xí)無能發(fā)生率增長,腦畸形和許多其它神經(jīng)學(xué)問題的發(fā)生率增加。在151名NS病人的研究中,76%的病人喂養(yǎng)困難,94%的有視覺問題,50%的有關(guān)節(jié)/張力減退的運(yùn)動過度(hypermobility),13%的有反復(fù)性癲癇發(fā)作,3%的有聽力損失,3%的有外周性神經(jīng)病。運(yùn)動能力發(fā)展的平均年齡普遍延遲,在10個(gè)月時(shí)僅能夠坐起,在21個(gè)月開始走路,31個(gè)月時(shí)能講兩個(gè)詞的句子。其它的研究表明,84%的病人有某種神經(jīng)學(xué)問題,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓結(jié)構(gòu)畸形和變形頻數(shù)相對較低,最普遍的缺陷是I型阿-基氏腦畸形(Arnold-Chiari malformation)和腦積水。頭圍平均數(shù)在50th百分位數(shù);但是某些NS病人可能是小頭或大頭。
大部分NS病人有正常的智力,但10%至40%的病人需要特殊教育。甚至在智力正常的受試者中,智商比未受累的其它家庭成員低10分,或是低于一般人群1SD。在包括有NS的Ras/MAPK信號傳導(dǎo)級聯(lián)癥狀病人(包括NS)認(rèn)知能力的異質(zhì)性至少部分歸因于個(gè)體受累的基因和基因突變類型,例如,SOS1突變和特定PTPN11突變與無或輕微認(rèn)知延遲相關(guān)。
NS兒童笨拙、協(xié)調(diào)能力差、倔強(qiáng)、易激惹的比例較高。在成年NS病人已觀察到身體形象問題,不良自尊、抑郁和社會機(jī)能不全的問題。目前,關(guān)于NS病人的心理學(xué)和精神病學(xué)特征的資料有限,很少發(fā)現(xiàn)精神病學(xué)問題。在一項(xiàng)112名NS成年人研究中的定性資料表明,病人報(bào)告了適應(yīng)無能,但總體上有好或滿意的生活質(zhì)量。此外,大部分NS成年人僅完成中學(xué)學(xué)業(yè),參加工作。
胃腸與喂養(yǎng)問題
大部分NS嬰兒(75%)有喂養(yǎng)困難問題;曾經(jīng)報(bào)告有喂奶時(shí)間延長的吸吮不良(15%)、很差的吸吮和緩慢吃奶伴再發(fā)性嘔吐(38%),以及需要管飼≥2周的嚴(yán)重喂養(yǎng)問題(24%)。在某些喂養(yǎng)困難兒童的研究揭示了腸運(yùn)動不完全和胃腸運(yùn)動發(fā)育的延遲。普遍可見胃食管反流,并有幾項(xiàng)旋轉(zhuǎn)不良的報(bào)告。雖然體重增長不良可能持續(xù)到18個(gè)月,但生長遲緩期為自限式的。
口腔與牙科問題
發(fā)現(xiàn)NS病人的口腔問題包括,高腭穹(55%-100%)、咬合不正(50%–67%)、咬合困難(72%)和小頜(33%–43%)。某些NS病人出現(xiàn)下頜囊腫,類似于頜骨增大癥。NS病人的這些病變病因以纖維基質(zhì)中的多核巨細(xì)胞為特征,不易與頜骨增大癥相區(qū)分。但是,這兩種疾病的遺傳是截然不同的;頜骨增大癥個(gè)體為SH3BP2基因突變,而NS病人的巨細(xì)胞病變是PTPN11126和SOS1127突變。
淋巴問題
NS與普遍的淋巴腺發(fā)育疾病有關(guān),表現(xiàn)于胎兒至成年期。所有NS年齡組淋巴腺表現(xiàn)的發(fā)生率不清,但估計(jì)為~20%。在嬰兒期最常見的是外周淋巴水腫,在最初的幾年中消退。青春期和成年期可能出現(xiàn)外周淋巴水腫。
其它類型的淋巴問題包括,水腫,乳糜性胸腔積液,乳糜胸,肺淋巴管擴(kuò)張,腸淋巴管擴(kuò)張,下肢淋巴管發(fā)育不全,胸腔淋巴管異常,胸導(dǎo)管發(fā)育不全或缺如,腹股溝和髂骨淋巴管發(fā)育不全,睪丸淋巴管擴(kuò)張。這些疾病的治療處理是困難的。
結(jié)論
本指南出自多學(xué)科NS研究和保健專家會議。我們的目的是為兒科醫(yī)生提供新的信息和增加經(jīng)驗(yàn),促進(jìn)正確的診斷和對NS病人提供最好的保健??紤]到NS是一種臨床和遺傳的不同類疾病,以先天性心臟病、獨(dú)特的面部表征、矮身高以及許多其它潛在的共存疾病為特征,需要對病人進(jìn)行多學(xué)科評價(jià)和定期追蹤保健予以鑒別診斷。不僅在兒童期,而且在全部成年期的理想保健的許多問題無疑將仍然存在。因此,本指南的建議主要根據(jù)作者們的最佳判斷和目前醫(yī)學(xué)知識而提出。