中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)男女孩性類(lèi)固醇的過(guò)早分泌增加了生長(zhǎng)速度和骨成熟度的進(jìn)展，因而縮短了生長(zhǎng)期，導(dǎo)致成年矮身高。以GnRH類(lèi)似物治療阻斷了垂體-性腺軸，因而減慢骨齡的增長(zhǎng)，保存了生長(zhǎng)潛力。中樞性性早熟女孩的后果是不同的，除了典型的進(jìn)行性形式外，也有緩慢進(jìn)行性形式，在2年的自然發(fā)展后所預(yù)測(cè)的成年身高未發(fā)生變化。以自然LH峰低于25U/L， GnRH試驗(yàn)中FSH峰值大于或等于LH峰值可鑒別出這種形式的CPP病人，她們所達(dá)到的成年身高與靶身高相似。但是，尚未確定區(qū)分迅速和緩慢進(jìn)行性形式的CPP標(biāo)準(zhǔn)。因此，難以決定GnRH類(lèi)似物治療的時(shí)機(jī)。

    我們?cè)?4名特發(fā)性CPP女孩中，對(duì)其中的19名預(yù)測(cè)成年身高低于155cm的病人進(jìn)行了治療。我們后來(lái)的策略是對(duì)滿(mǎn)足這一標(biāo)準(zhǔn)和/或GnRH試驗(yàn)中LH/FSH比值大于0.6的女孩進(jìn)行治療。本文中，我們分析了由72名特發(fā)性CPP女孩獲得的數(shù)據(jù)。這些女孩達(dá)到了成年身高，而且治療的決定依據(jù)于這些標(biāo)準(zhǔn)。本組大樣本病人都由同一名醫(yī)生跟蹤，通過(guò)成年身高與初始評(píng)價(jià)結(jié)果和靶身高的比較來(lái)優(yōu)化GnRH類(lèi)似物治療的指征。

病人與方法

    總計(jì)72名連續(xù)監(jiān)測(cè)的特發(fā)性中樞性性早熟女孩，都達(dá)到了成年身高。根據(jù)8歲前乳房發(fā)育和陰毛初現(xiàn)診斷為CPP。排除卵巢囊腫和腎上腺疾病，由計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像排除器質(zhì)性顱內(nèi)病變。

方案

    兒童父母對(duì)該治療方案知情并同意。病人分為兩組，組1（n=43）以GnRH類(lèi)似物至少治療2年，組2（n=29）未治療但進(jìn)行監(jiān)測(cè)

    在乳房開(kāi)始發(fā)育0.5年或更長(zhǎng)時(shí)間后作出治療決定，以排除自然消退形式。治療的標(biāo)準(zhǔn)為：（i）初始評(píng)價(jià)時(shí)（n=15），或是在每6個(gè)月的追蹤評(píng)價(jià)時(shí)（n=9,平均間隔1.2±0.5歲）預(yù)測(cè)成年身高155cm或以下；（ii）預(yù)測(cè)成年身高在155cm以上，但在6個(gè)月的追蹤中預(yù)測(cè)身高顯著下降（n=2）；(iii)LH/FSH峰值比例大于0.6（n=12），和/或（iv）持久的雌情活力（n=5），其中能夠包括一名骨齡小于6歲無(wú)法預(yù)測(cè)成年身高的病人。組2所有病人的預(yù)測(cè)成年身高大于155cm以上，2例除外（153.6cm和154cm并有低雌情活力）。

    初始評(píng)價(jià)包括測(cè)量身高、青春期分期、骨齡、基礎(chǔ)血漿雌二醇濃度和對(duì)GnRH試驗(yàn)的LH和FSH反應(yīng)。對(duì)于那些以陰毛發(fā)育為最初征兆的女孩，測(cè)量17α-OH孕酮和睪酮激素水平以排除異常雄性激素分泌。組1病人以每25天（24~26天）肌肉注射達(dá)必佳（曲普瑞林，D-Trp6-GnRH, 3.75 mg）治療。選擇這種注射時(shí)間間隔是因?yàn)楫?dāng)超過(guò)27~29天時(shí)雌情活力（根據(jù)陰道成熟指數(shù)）再現(xiàn)。體重低于25kg的病人劑量減半。在第一次注射GnRH類(lèi)似物前15天和之后1個(gè)月口服氯地孕酮（25或50mg/天），以防止對(duì)促性腺激素脈沖而出現(xiàn)的卵巢囊腫反應(yīng)。治療未產(chǎn)生副作用。開(kāi)始治療后6個(gè)月或12個(gè)月進(jìn)行檢查，然后每年一次進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)和身高、骨齡的測(cè)量。當(dāng)因脂肪組織沉積懷疑持久性乳房發(fā)育時(shí)測(cè)定血漿雌二醇，并發(fā)現(xiàn)<36pmol/l。當(dāng)骨齡大于12歲時(shí)停止治療，但13例骨齡10.5~11.8歲（n=10）和無(wú)骨齡（n=3）者除外。組2病人每6個(gè)月檢查一次，直到最終身高。前1年生長(zhǎng)不足1cm且骨齡大于15歲時(shí)認(rèn)為達(dá)到最終身高

方法

    使用Harpenden身高計(jì)測(cè)定身高，以cm和根據(jù)生活年齡的SDS表示。以?xún)缮砀撸▽?shí)際身高和預(yù)測(cè)身高）之間的差值說(shuō)明身高變化。根據(jù)Tanner方法評(píng)價(jià)青春期。骨齡評(píng)價(jià)使用Greulich和Pyle的方法，應(yīng)用Bayley和Pinneau方法預(yù)測(cè)成年身高。由父母身高中值計(jì)算靶身高，兩名收養(yǎng)兒童除外。通過(guò)基礎(chǔ)的和GnRH刺激的血漿促性腺激素濃度分析下丘腦-垂體-卵巢軸。其反應(yīng)以平均LH和FSH峰及其每個(gè)體峰比值說(shuō)明。

    數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SE，使用非參數(shù)Mann–Whitney U 檢驗(yàn)分析。使用χ²和Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。使用Spearman檢驗(yàn)進(jìn)行變量之間的線性相關(guān)分析。

結(jié)果

初始評(píng)價(jià)時(shí)組間的比較

    組1和組2青春期開(kāi)始年齡與初始評(píng)價(jià)年齡之間的間隔相似（表1）。組1的雌性激素化的臨床癥狀更明顯：組1中，28%的病人乳房發(fā)育在Tanner分期2期，72%的病人在3期或4期，而組2病人的百分?jǐn)?shù)則相反（P=0.001）。組1的骨齡提前程度、血漿雌二醇濃度、LH峰和LH/FSH峰比值顯著大于組2。

治療結(jié)果

    GnRH類(lèi)似物治療在7.9±0.2歲開(kāi)始，在10.8±0.1歲時(shí)停止。在這一期間，骨齡由10.3±0.2歲增加到12.2±0.1歲，身高由132.8±1.2cm增加到148.1±0.7歲。治療開(kāi)始時(shí)預(yù)測(cè)成年身高（156±1.2cm）低于成年身高（159.5±0.8cm），也低于靶身高（161.2±0.7cm； P = 0.002，圖1）。治療結(jié)束時(shí)預(yù)測(cè)的成年身高（160.5±0.8cm）大于成年身高(P < 0.04)。治療結(jié)束時(shí)與成年身高之間的實(shí)際增長(zhǎng)為11.4±0.6cm（5.6~23.5cm），與治療結(jié)束時(shí)的生活年齡(r = - 0.45, P = 0.003)和骨齡(r =- 0.46, P = 0.002)負(fù)相關(guān)。

影響成年身高的因素

    在組1中，成年身高與治療前的預(yù)測(cè)身高差值（平均3.4cm）與治療前的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。該差值與骨齡提前正相關(guān)(r = 0.51, P = 0.001)，但是與治療前或治療過(guò)程中的生活年齡、骨齡、血漿惻然出濃度、LH峰、LH/FSH峰比值無(wú)相關(guān)。因此，6歲前（n=14）、后(n=29)開(kāi)始青春期的女孩，以及LH/FSH峰比值低于(n =15)或高于(n =28)0.6的女孩，成年身高與治療前的預(yù)測(cè)身高差值相似。骨齡提前大于2歲的28名病人，成年身高與治療前的預(yù)測(cè)身高差值為5.3±1.2cm，其余15名病人為0±1.3cm(P < 0.02)；而24名預(yù)測(cè)身高在155cm或以下的女孩，該數(shù)值為6.1±1.3cm，其余18名為-0.1±1.1cm(P = 0.002)；預(yù)測(cè)身高在<155cm女孩的靶身高與預(yù)測(cè)身高之間的差值在9.6±1.6cm，其余病人為-1.4±0.6cm(P = 0.0004)。

    在組2，初始評(píng)價(jià)時(shí)的預(yù)測(cè)身高（164.1±1.2cm）與成年身高（162.7±0.9cm）相似，也與靶身高（161.6±0.7cm）相似。在組1和組2中，預(yù)測(cè)身高和成年身高正相關(guān)(組1，P = 0.003；組2，P =0.0001),如同組1中的成年身高與靶身高的正相關(guān)( P = 0.01)。

    我們根據(jù)開(kāi)始評(píng)價(jià)時(shí)成年身高與預(yù)測(cè)身高差值進(jìn)一步劃分亞組：差值大于5cm組（組1a，n=15；組2a，n=2）和差值小于5cm組（組1b, n = 27；組2b, n = 27,圖2）。每組中的亞組青春期開(kāi)始年齡、LH和FSH峰、LH/FSH峰比值、血漿雌二醇濃度無(wú)差異，在亞組1a和1b中，GnRH類(lèi)似物開(kāi)始治療和治療結(jié)束時(shí)骨齡無(wú)差異。唯一的差異是亞組1a骨齡提前大于1b(P = 0.02),亞組1b的LH峰大于1a ( P = 0.04)。當(dāng)在每組內(nèi)以成年身高大于靶身高(亞組1a, n = 15；亞組2a, n = 16)或成年身高低于靶身高（亞組1b, n = 26；亞組2b, n = 13）分組時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)都無(wú)顯著性差異。72名病人中，有9名病人成年身高低于靶身高5cm以上（7名治療的2名未治療的），在7名治療的病人中，兩名病人有子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲。

    組1女孩初潮年齡（12.1±0.1歲）顯著大于組2（10.7±0.2歲，P = 0.0001,圖3），但她們母親的初潮年齡相似(12.1±0.2和12.2±0.2歲)。

討論

    以GnRH類(lèi)似物治療前預(yù)測(cè)身高與成年身高的平均差值為3.4cm。這種變化與骨齡提前顯著相關(guān)，但與其它臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)相關(guān)。決定特發(fā)性中樞性性早熟女孩是否應(yīng)以GnRH類(lèi)似物進(jìn)行治療是困難的。因?yàn)椴煌⑦M(jìn)行性形式不同，所以我們未進(jìn)行隨機(jī)化研究。在以前的研究中，我們對(duì)預(yù)測(cè)成年身高在155cm以下的女孩進(jìn)行了治療，發(fā)現(xiàn)身高有6.5cm的變化。幾年來(lái)，我們擴(kuò)展了治療指標(biāo)，包括了預(yù)測(cè)身高在155cm以上而且LH/FSH峰比值與青春期反應(yīng)（>0.6）一致的女孩。這些病人由GnRH類(lèi)似物治療所獲益處顯著小于初始預(yù)測(cè)身高低于155cm的病人。初始評(píng)價(jià)時(shí)的數(shù)據(jù)比較表明，治療組的乳房發(fā)育、骨齡提前、血漿雌二醇濃度、LH峰和LH/FSH峰比值都大于未治療組。這些數(shù)據(jù)是我們采用的治療標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，與Palmert et al.的報(bào)告相似，他們對(duì)自然LH峰低于25U/l、GnRH試驗(yàn)中FSH峰大于或等于LH峰的女孩不進(jìn)行治療，這些女孩達(dá)到的成年身高相似于靶身高。我們發(fā)現(xiàn)，骨齡提前于生活年齡2歲以上的女孩身高增長(zhǎng)較大，與我們以前研究所提出的骨齡提前的程度是選擇治療病例最好的標(biāo)準(zhǔn)相一致。Heger et al.也發(fā)現(xiàn)，治療前的骨齡提前和身高增長(zhǎng)正相關(guān)，在10名骨齡提前大于2歲的未治療女孩中，有3名達(dá)到的成年身高低于155cm，并低于靶身高。

    我們?cè)?歲前或后青春期開(kāi)始的女孩之間，以及在LH/FSH峰比值低于或高于0.6的女孩之間未發(fā)現(xiàn)差異，身高變化與血漿雌二醇濃度、LH峰或LH/FSH峰比值無(wú)相關(guān)。青春期開(kāi)始年齡對(duì)GnRH類(lèi)似物治療效果無(wú)影響的結(jié)果與已有報(bào)告數(shù)據(jù)存有分歧，與勞森-威爾金斯內(nèi)分泌協(xié)會(huì)關(guān)于GnRH類(lèi)似物治療對(duì)于6~8歲青春期開(kāi)始女孩成年身高的影響很小的建議也不一致。Kletter和Kelch曾經(jīng)報(bào)告，對(duì)于6歲以上診斷出的特發(fā)性CPP女孩的治療未顯著增加成年身高。其它的作者也報(bào)告，在5歲以下青春期開(kāi)始并以GnRH類(lèi)似物治療女孩的預(yù)測(cè)身高和成年身高都高于其它CPP女孩。另外，LH峰和LH/FSH峰比值無(wú)任何影響與生理學(xué)特征相矛盾，因?yàn)镻escovitz et al.報(bào)告，如果性發(fā)育過(guò)早女孩對(duì)GnRH試驗(yàn)出現(xiàn)LH顯著反應(yīng)，那么可以肯定地推斷青春期下丘腦GnRH神經(jīng)元的激活。

    我們選擇了初始時(shí)以及后來(lái)每6個(gè)月評(píng)價(jià)中的預(yù)測(cè)身高大于155cm的女孩為未治療組病人。在未治療下，她們達(dá)到的成年身高與第一次評(píng)價(jià)時(shí)的預(yù)測(cè)身高相似。在這種情況下，因?yàn)榈退酱菩约に胤置谠黾由L(zhǎng)速度而無(wú)過(guò)多的骨齡增長(zhǎng)，生長(zhǎng)潛力得到了保護(hù)。Bar et al.發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性CPP不嚴(yán)重并且未治療女孩的成年身高正常，而且與預(yù)測(cè)身高相關(guān)。也有作者討論了應(yīng)以GnRH類(lèi)似物治療的CPP社會(huì)心理學(xué)影響的指征。本研究中的29名未治療女孩中僅有8名乳房發(fā)育在2期以上并且無(wú)月經(jīng)，與低水平的雌性激素分泌和骨齡提前較少相一致。

    治療病人似乎能夠耐受持續(xù)數(shù)年的每月肌肉注射。我們的研究在平均骨齡12.2歲時(shí)停止治療。Oostdijk et al.也報(bào)告了治療結(jié)束時(shí)的骨齡與結(jié)束至成年身高的身高增長(zhǎng)之間呈負(fù)相關(guān)，在骨齡12歲~12.5歲時(shí)停止治療，所剩余的生長(zhǎng)潛力最為理想。我們目前的策略是參考生活年齡、治療持續(xù)時(shí)間、前幾個(gè)月的身高和生長(zhǎng)速度，在骨齡12~12.5歲停止GnRH類(lèi)似物治療。

    總之，以GnRH類(lèi)似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩使平均身高增加了4.3cm。這種增加很小，但治療可以預(yù)防生長(zhǎng)潛力的下降。骨齡提前2歲以上和/或預(yù)測(cè)身高在155cm以下女孩的增長(zhǎng)較大。在自然生長(zhǎng)情況下，緩慢進(jìn)行性形式的成年身高得到保護(hù)。抑制治療需要定期評(píng)價(jià)，以發(fā)現(xiàn)過(guò)度的乳房發(fā)育和骨齡增長(zhǎng)。