兒童應(yīng)用生長(zhǎng)激素指南更新-勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物與治療委員會(huì)
勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物和治療委員會(huì)（Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee）的生長(zhǎng)激素使用指南首次發(fā)表于由人垂體源生長(zhǎng)激素（生長(zhǎng)激素(GH)）時(shí)代即將結(jié)束的1983年；再次發(fā)表于重組人（rh）生長(zhǎng)激素(GH)應(yīng)用10年后的1995年。勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)也簽署了發(fā)表于2000年由生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)（Growth Hormone Research Society）領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際共識(shí)文件。本報(bào)告為這些指南的更新，強(qiáng)調(diào)了新的建議。本文的建議主要限于在嬰兒、兒童和青少年生長(zhǎng)激素(GH)的應(yīng)用。
FDA批準(zhǔn)的生長(zhǎng)激素(GH)應(yīng)用范圍
重組人生長(zhǎng)激素(GH)已經(jīng)替代了人垂體源生長(zhǎng)激素(GH)，由于克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布（Jakob Creutzfeld prion）疾病風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)再使用人垂體源生長(zhǎng)激素(GH)。在1995年，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FAD）批準(zhǔn)在下列已經(jīng)證明有效并取得許多經(jīng)驗(yàn)條件下以生長(zhǎng)激素(GH)治療矮身高：
1、生長(zhǎng)激素缺乏（生長(zhǎng)激素(GH)D）/不足
2、移植前的腎功能不全
3、特納綜合癥
自1995年以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素(GH)的另外5種適應(yīng)癥：
1、成年生長(zhǎng)激素(GH)D
2、成年艾滋病消瘦
3、普拉德-威利綜合征(Prader-Willi syndrome, PWS)導(dǎo)致的矮身高
4、有子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲史（小于孕齡兒），在2歲時(shí)未達(dá)到正常身高范圍的兒童
5、身高在平均數(shù)以下>2.25 SD且身高不可能趕上生長(zhǎng)的特發(fā)性矮小癥兒童。
生長(zhǎng)激素(GH)D的診斷
特納綜合癥、PWS、慢性腎功能不全和SGA通常直接根據(jù)提遺傳檢測(cè)、腎功能和/或出生數(shù)據(jù)外加生長(zhǎng)學(xué)評(píng)價(jià)而診斷。但是，生長(zhǎng)激素(GH)缺乏的診斷有相當(dāng)大的可變性，仍然是臨床上的挑戰(zhàn)。這是因?yàn)橛蓢?yán)重生長(zhǎng)激素(GH)D至正常之間是一個(gè)連續(xù)統(tǒng)一體、生長(zhǎng)激素(GH)測(cè)定存在顯著變異性、在生長(zhǎng)激素(GH)刺激試驗(yàn)后通常使用武斷的界值點(diǎn)確定生長(zhǎng)激素(GH)缺乏、以及生長(zhǎng)激素(GH)刺激實(shí)驗(yàn)缺乏再現(xiàn)性。診斷生長(zhǎng)激素(GH)缺乏的共識(shí)指南已經(jīng)發(fā)表。
對(duì)于生長(zhǎng)速度持續(xù)異常而無其他可確認(rèn)病因的兒童，在排除甲狀腺機(jī)能減退、慢性疾病、營(yíng)養(yǎng)不良和遺傳綜合癥后應(yīng)懷疑為生長(zhǎng)激素(GH)D。對(duì)于生長(zhǎng)激素(GH)D的診斷不存在金標(biāo)準(zhǔn)，雖然生長(zhǎng)激素(GH)D受累嚴(yán)重的兒童生長(zhǎng)激素(GH)刺激試驗(yàn)中生長(zhǎng)激素(GH)濃度很低，但是某些生長(zhǎng)激素(GH)D兒童的生長(zhǎng)激素(GH)濃度無疑在所應(yīng)用的界值點(diǎn)之上。對(duì)于生長(zhǎng)激素(GH)刺激實(shí)驗(yàn)合格而病因不清的，符合下列大部分標(biāo)準(zhǔn)的矮身高兒童可以實(shí)驗(yàn)性生長(zhǎng)激素治療：(1)身高在年齡組平均數(shù)以下＞2.25SD或低于父母身高中值百分位數(shù)以下＞2SD；(2)生長(zhǎng)速度低于骨齡組25th百分位數(shù)以下；(3)骨齡在年齡平均數(shù)以下＞2SD；(4)胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）和/或胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）血清濃度低；(5)提示生長(zhǎng)激素(GH)D的其他臨床表現(xiàn)。此外，在臨床懷疑生長(zhǎng)激素(GH)D兒童的磁共振圖像上或計(jì)算機(jī)X線斷層攝影中，發(fā)現(xiàn)垂體柄發(fā)育不全、空蝶鞍、蝶鞍或鞍上病變，或垂體后葉異位“亮點(diǎn)”，是診斷生長(zhǎng)激素(GH)D的指證，無刺激實(shí)驗(yàn)的絕對(duì)必要。對(duì)有其他垂體激素缺乏癥證據(jù)的生長(zhǎng)不足兒童、在下丘腦和垂體附近部位有外科或照射史的病人、或在營(yíng)養(yǎng)良好而低血糖并伴有生長(zhǎng)激素(GH)D臨床證據(jù)和低血清生長(zhǎng)因子的兒童可選擇生長(zhǎng)激素(GH)刺激實(shí)驗(yàn)。相反，血清IGF-I濃度在年齡平均數(shù)上或高于平均數(shù)情況下不可能有生長(zhǎng)激素(GH)D。特納綜合癥、慢性腎功能不全、PWS兒童，以及繼發(fā)于SGA的矮身高兒童在開始生長(zhǎng)激素(GH)治療前不必要生長(zhǎng)激素(GH)刺激實(shí)驗(yàn)。在診斷為生長(zhǎng)激素(GH)D的兒童應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)其他垂體功能。
成年生長(zhǎng)激素(GH)D
批準(zhǔn)對(duì)成年生長(zhǎng)激素(GH)D使用生長(zhǎng)激素(GH)，是基于生長(zhǎng)激素(GH)能夠逆轉(zhuǎn)成年生長(zhǎng)激素(GH)D的某些身體組成異常（總體脂增加，瘦體重減少）和升高的血清膽固醇。后來的研究又證實(shí)，在以生長(zhǎng)激素(GH)治療的成年生長(zhǎng)激素(GH)D病人骨礦物質(zhì)密度、心臟功能和生活質(zhì)量得到了改善。
AIDS 消瘦
對(duì)于AIDS消瘦的成年人（不包括兒童）應(yīng)用生長(zhǎng)激素(GH)已得到批準(zhǔn)。最近在兒科AIDS臨床試驗(yàn)組的主持下已經(jīng)開始進(jìn)行多中心研究，以確定攜帶HIV的兒童應(yīng)用生長(zhǎng)激素(GH)的有效性和安全性。
普拉德-威利綜合癥（PWS）
持續(xù)4年的研究證實(shí)生長(zhǎng)激素(GH)促使PWS兒童身體組成的改變（減少體脂、增加瘦體重）和線性生長(zhǎng)的增加。雖然因?yàn)榘?、非肥胖的PWS兒童可能沒有生長(zhǎng)激素(GH)D的生物化學(xué)證據(jù)，這些變化可由病人的BMI來解釋，但其中許多兒童似乎存在生長(zhǎng)激素(GH)D。在不同研究中所使用的生長(zhǎng)激素(GH)劑量不同，較高的生長(zhǎng)激素(GH)劑量可能為身體組成持續(xù)改善所必需。迄今，生長(zhǎng)激素(GH)治療未增加這些兒童糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但是理論上的問題仍然存在。
出生后持續(xù)生長(zhǎng)不足的SGA兒童
持續(xù)6年的研究證明，對(duì)繼發(fā)于子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲（與本文中SGA的同義詞）的出生后持續(xù)生長(zhǎng)不足的兒童以生長(zhǎng)激素(GH)治療增加了生長(zhǎng)速度和身高。雖然尚無大量成年身高數(shù)據(jù)資料的研究報(bào)告，但最近一項(xiàng)隨機(jī)化的研究分析了以生長(zhǎng)激素(GH)治療2.7±0.6年對(duì)SGA出生的矮身高青少年的作用，證明治療組的近成年身高增高了0.6 SDS（男2.7cm，女4.2cm）。在這些研究中，所使用的生長(zhǎng)激素(GH)劑量明顯大于其他適應(yīng)癥，提示了這種疾病的生長(zhǎng)激素(GH)抵抗程度。迄今，尚未發(fā)現(xiàn)這種劑量的生長(zhǎng)激素(GH)引起碳水化合物不耐性，但這仍然存在問題，特別是在那些具有生命后期發(fā)展為胰島素抵抗、葡萄糖不耐性和2型糖尿病傾向的病人。
特發(fā)性矮小癥
最近FDA批準(zhǔn)了在身高低于平均數(shù)>2.25 SD并且不可能趕上生長(zhǎng)的特發(fā)性矮小癥兒童應(yīng)用生長(zhǎng)激素(GH)。在這類兒童預(yù)測(cè)的成年身高為男<63英寸、女<59英寸。批準(zhǔn)應(yīng)用是基于對(duì)特發(fā)性矮小癥兒童的一項(xiàng)隨機(jī)的安慰劑對(duì)照研究和另外一項(xiàng)劑量-反應(yīng)研究，這些研究證明成年身高或預(yù)測(cè)的成年身高增高了1.5~3.0英寸。在本文寫作時(shí)，這些報(bào)告尚未以同行審查的完全格式發(fā)表。必須強(qiáng)調(diào)的是其他矮身高病因的排除，只有在確診之后才可考慮治療，由兒科內(nèi)分泌學(xué)家仔細(xì)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速度和最終身高的估價(jià)。特發(fā)性矮小癥治療的病人應(yīng)當(dāng)加入數(shù)據(jù)庫以監(jiān)控結(jié)果。其他以生長(zhǎng)激素(GH)治療的健康兒童的長(zhǎng)期后果仍然不確定。
生長(zhǎng)激素(GH)調(diào)查研究性的應(yīng)用
最近的研究提示了生長(zhǎng)激素(GH)對(duì)其他多種疾病的可能作用。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究證明成年庫欣氏疾病患者的癥狀減輕。其他研究證明生長(zhǎng)激素(GH)在糖皮質(zhì)激素依賴性庫欣氏疾病兒童的合成作用。非對(duì)照研究證明由于其他疾病糖皮質(zhì)激素引起生長(zhǎng)抑制的兒童生長(zhǎng)速度得以改善，但無長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。尚需大量長(zhǎng)期研究以確定在這些兒童人群生長(zhǎng)激素(GH)的有效性和安全性，但不要忘記，結(jié)合使用生長(zhǎng)激素(GH)和糖皮質(zhì)激素可能引起碳水化合物不耐性。
前瞻性調(diào)查研究證明以生長(zhǎng)激素(GH)治療增加了患囊性纖維化疾病兒童青春期前的線性生長(zhǎng)。在這些研究中，未發(fā)現(xiàn)葡萄糖不耐性。但是尚需進(jìn)一步研究，特別是患囊性纖維化疾病的青少年，因?yàn)樵谶@一人群胰腺纖維化常常發(fā)展為糖尿病。許多長(zhǎng)期研究正在進(jìn)行，來確定這些將結(jié)果是否能夠普遍化，以及生長(zhǎng)的增加是否與肺功能改善有關(guān)。
檢驗(yàn)生長(zhǎng)激素(GH)治療對(duì)特發(fā)性矮小癥兒童生長(zhǎng)有效性的研究證明，某些兒童的生長(zhǎng)速度和成年身高（約5cm）增加較少。但是，用臨床意義的方式難以確定生長(zhǎng)激素(GH)治療是否對(duì)任何這樣的病人都增加成年身高，因此，在無生長(zhǎng)激素(GH)-IGF軸異常證據(jù)的特發(fā)性矮小癥不需要生長(zhǎng)激素(GH)治療。
安全性問題
在2001年發(fā)布的生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)討論會(huì)共識(shí)中曾估價(jià)了生長(zhǎng)激素(GH)治療的安全性，得到了勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的認(rèn)可。最近有一篇關(guān)于兒童期生長(zhǎng)激素(GH)治療安全性的綜述發(fā)表。在表I中列出了已確定和可能的生長(zhǎng)激素(GH)的副作用，總的說來，與成年人~10%相比，不足3%的生長(zhǎng)激素(GH)治療兒童出現(xiàn)不利作用。
生長(zhǎng)激素(GH)治療可能出現(xiàn)“良性”顱內(nèi)壓增高（假性腫瘤），停止生長(zhǎng)激素(GH)治療后通常是可逆的。在癥狀不再次發(fā)生的情況下，顱內(nèi)高壓兒童可以較小劑量生長(zhǎng)激素(GH)再次開始治療。同樣，在生長(zhǎng)激素(GH)治療開始時(shí)可見暫時(shí)的鈉潴留和水腫。與成年人不同，在以生長(zhǎng)激素(GH)治療的兒科病人極少見嚴(yán)重的水腫和腕管綜合癥。有研究報(bào)告接受生長(zhǎng)激素(GH)治療的兒童乳房發(fā)育。在胰島素分泌受到損害的兒童生長(zhǎng)激素(GH)可能引起碳水化合物不耐性。在迅速生長(zhǎng)的兒童具有股骨頭骨骺滑脫和已有脊柱側(cè)凸惡化的傾向，并可能隨迅速生長(zhǎng)而變化，而不是生長(zhǎng)激素(GH)本身直接作用的結(jié)果，通常建議繼續(xù)生長(zhǎng)激素(GH)治療。雖然開始時(shí)將有色痣的增加報(bào)告為生長(zhǎng)激素(GH)治療的副作用，但最近的研究未發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素(GH)治療病人中的增加。最初的關(guān)于生長(zhǎng)激素(GH)可能增加腎移植接受者排斥率的問題未被長(zhǎng)期研究所證實(shí)。
曾經(jīng)有人提出關(guān)于生長(zhǎng)激素(GH)治療是否增加白血病和實(shí)體瘤風(fēng)險(xiǎn)的問題。最近的資料說明，白血病風(fēng)險(xiǎn)的增加局限于那些患有發(fā)展為惡性腫瘤傾向的潛在疾病的兒童。流行病學(xué)研究提示血清IGF-I濃度的升高和乳房、前列腺和結(jié)腸癌之間的關(guān)聯(lián)，某些研究也提示肢端肥大癥病人結(jié)腸息肉和癌的發(fā)病率增加。最近的一項(xiàng)回顧性研究分析了英國(guó)1959至1985年間兒童時(shí)接受人垂體源生長(zhǎng)激素(GH)的成年人癌發(fā)病率和死亡率，提示結(jié)腸癌發(fā)病率增加和由于結(jié)腸癌、霍奇金（Hodgkin）疾病的死亡率增加。但是，這個(gè)結(jié)論僅根據(jù)每種癌癥兩例病例，因此該結(jié)果的意義仍然是假設(shè)，需要大量的長(zhǎng)期研究確認(rèn)。
在接受生長(zhǎng)激素(GH)治療并已有惡性腫瘤的兒童約占生長(zhǎng)激素(GH)治療病人總數(shù)的20%。現(xiàn)有的證據(jù)說明生長(zhǎng)激素(GH)治療未增加疾病治療成功者的腫瘤再發(fā)生，但是，為謹(jǐn)慎起見，在這一類兒童開始生長(zhǎng)激素(GH)治療前，應(yīng)完成腫瘤治療并無腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng)證據(jù)后再等待1年。所有經(jīng)過惡性腫瘤治療的人都存在第二次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究提示，有白血病病史而后來以生長(zhǎng)激素(GH)治療的兒童第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，密切監(jiān)視這種病人的第二腫瘤是重要的。1型神經(jīng)纖維瘤、唐氏綜合癥、布盧姆綜合癥和范可尼貧血癥本身就具有惡性血液病的風(fēng)險(xiǎn)。如果以生長(zhǎng)激素(GH)治療，要仔細(xì)監(jiān)視這樣兒童的腫瘤形成。對(duì)于顱咽管瘤疾病患者，只要已經(jīng)完全控制或已經(jīng)穩(wěn)定的，可以生長(zhǎng)激素(GH)治療。
為逆轉(zhuǎn)非生長(zhǎng)激素(GH)D成年人嚴(yán)重疾病的分解作用而使用大劑量生長(zhǎng)激素(GH)導(dǎo)致死亡率劇增。然而，普遍認(rèn)為對(duì)于住院的生長(zhǎng)激素(GH)D兒童，包括重癥特別護(hù)理病人，不應(yīng)停止替代劑量的生長(zhǎng)激素(GH)。
最近，LWPES藥物與治療委員會(huì)注意到7名PWS病人在開始生長(zhǎng)激素(GH)治療后13周（中位數(shù)，范圍2-33周）死亡。Eiholzer et al報(bào)告了2例最近開始生長(zhǎng)激素(GH)治療的PWS病人猝死案例。后來藥物上市后監(jiān)視數(shù)據(jù)庫綜述顯示，自2000年以來以生長(zhǎng)激素(GH)治療的675名Prader-Willi綜合癥兒童中另有5名死亡案例（個(gè)人通訊，Bert Bakker，Kabi國(guó)際生長(zhǎng)研究）。這些死亡病例與呼吸問題有關(guān)，并且是未預(yù)料到的。大部分案例出現(xiàn)在非常肥胖的男性（平均身高別體重202%；范圍145-259%）。在尚無PWS死亡率自然史的情況下，難以確定其意義，因?yàn)椴⒉磺宄L(zhǎng)激素(GH)治療死亡是否與基線之間發(fā)生了變化。可以想象，生長(zhǎng)激素(GH)治療可能惡化了PWS亞類病人潛在的疾病。曾有報(bào)告提出，在某些案例生長(zhǎng)激素(GH)和IGF-I增強(qiáng)了淋巴組織的增長(zhǎng)，扁桃腺和腺體肥大可能貢獻(xiàn)于睡眠呼吸暫停，可能抵消了PWS病人經(jīng)生長(zhǎng)激素(GH)治療所出現(xiàn)的呼吸功能的改善。在有更多資料之前，對(duì)非常肥胖的PWS病人使用生長(zhǎng)激素(GH)時(shí)一定要謹(jǐn)慎，特別是對(duì)包括有上呼吸道阻塞的呼吸道疾病病人。對(duì)于患有PWS，以及有臨床意義的氣道阻塞疾病或呼吸暫停、胃食管返流且氣道防護(hù)不足、病態(tài)肥胖癥、或未控制體重增長(zhǎng)的兒童，在考慮生長(zhǎng)激素(GH)治療前要特別注意這些醫(yī)學(xué)問題。
生長(zhǎng)激素產(chǎn)品
現(xiàn)有多種生長(zhǎng)激素(GH)制劑。只要遵照當(dāng)前所批準(zhǔn)的日常注射劑量方案，不同制劑的效果無顯著差別。許多產(chǎn)品備有多種注射器具，目的是更引人和更容易的使用。當(dāng)時(shí)，尚無不同注射方法之間臨床結(jié)果不同的證據(jù)，雖然病人及其父母可能偏愛使用某些器具。
FDA也曾經(jīng)批準(zhǔn)了在生長(zhǎng)激素(GH)D使用生長(zhǎng)激素(GH)-釋放激素（生長(zhǎng)激素(GH)RH）。證據(jù)提示所批準(zhǔn)的生長(zhǎng)激素(GH)RH劑量方案不如生長(zhǎng)激素(GH)有效，已被停止作為生長(zhǎng)激素(GH)D治療藥物而銷售。FDA也批準(zhǔn)了每2-4周給藥一次的儲(chǔ)庫型生長(zhǎng)激素(GH)制劑。雖然較長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素(GH)是有吸引力的概念，但當(dāng)時(shí)所批準(zhǔn)的制劑和劑量，當(dāng)時(shí)為每2-4周一次，對(duì)生長(zhǎng)速度的增強(qiáng)作用似乎不如每天注射生長(zhǎng)激素(GH)，雖然尚無嚴(yán)格比較研究報(bào)告。關(guān)于這種制劑和其他每周一次給藥的制劑的研究正在進(jìn)行之中。
生長(zhǎng)激素(GH)的劑量
只要磁共振成像或計(jì)算機(jī)X線斷層攝影排除了顱內(nèi)病變后即可對(duì)生長(zhǎng)激素(GH)D兒童進(jìn)行治療，每天皮下注射生長(zhǎng)激素(GH)，生長(zhǎng)激素(GH)的劑量應(yīng)以u(píng)g(或mg)/kg/day表示。對(duì)青春期前的兒童常規(guī)應(yīng)用的生長(zhǎng)激素(GH)范圍在25-50 ug/kg/day。在這個(gè)劑量范圍內(nèi)清楚地證明了治療前2年中身高生長(zhǎng)速度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在青春期前的生長(zhǎng)激素(GH)D男性以及青春期生長(zhǎng)激素(GH)D兒童，高至100 ug/kg/day的劑量是有效的，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了這種較高劑量用于青春期生長(zhǎng)激素(GH)D兒童。生長(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè)模型可能具有確定最佳個(gè)體化劑量的用途，當(dāng)前正在研究之中。
根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)和FDA的不同適應(yīng)癥生長(zhǎng)激素(GH)應(yīng)用指南所推薦的生長(zhǎng)激素(GH)劑量見表II。在對(duì)腎衰竭兒童考慮生長(zhǎng)激素(GH)治療之前，應(yīng)當(dāng)注意妨礙生長(zhǎng)的因素，例如酸中毒、熱量攝入不足、未控制的繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。對(duì)于繼發(fā)于子宮內(nèi)生長(zhǎng)限制的生長(zhǎng)不足兒童可能需要較高劑量的生長(zhǎng)激素(GH)。
監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整的建議
對(duì)于接受生長(zhǎng)激素(GH)治療的兒科病人應(yīng)當(dāng)由兒科內(nèi)分泌學(xué)家與兒科醫(yī)生或初級(jí)保健醫(yī)生合作定期跟蹤，每3個(gè)月至6個(gè)月一次對(duì)兒童進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)生長(zhǎng)激素(GH)反應(yīng)的最重要的指標(biāo)是身高和身高速度的增加。為了便于比較，數(shù)據(jù)應(yīng)以相應(yīng)年齡、性別的身高SDS增長(zhǎng)（或△）表示。
前6個(gè)月中的線性生長(zhǎng)速度的增長(zhǎng)說明了兒童期生長(zhǎng)激素(GH)治療的適當(dāng)反應(yīng)，有助于將治療前準(zhǔn)確的生長(zhǎng)速度與生長(zhǎng)反應(yīng)作比較。更為確切的生長(zhǎng)激素(GH)有效性證據(jù)是治療第一年身高SDS的變化，在生長(zhǎng)激素(GH)D兒童典型的變化為至少增長(zhǎng)0.25 SDS。此外，有效的治療通常與IGF-I水平的正?；嚓P(guān)。
為保證順應(yīng)性、定量給藥以及安全性，每年監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP-3水平是有益的，特別是考慮到血清IGF-I升高與癌癥之間的關(guān)聯(lián)。應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)以前兒童期患有癌癥或診斷有易感惡性腫瘤的病人。監(jiān)測(cè)自由T4和TSH對(duì)于檢測(cè)生長(zhǎng)激素(GH)治療期間可能出現(xiàn)的甲狀腺機(jī)能減退有重要作用。當(dāng)懷疑耐糖性受損時(shí)，需要測(cè)量禁食血糖和糖化血紅蛋白A1c。在生長(zhǎng)激素(GH)治療過程中不必要常規(guī)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)激素(GH)抗體。在接受生長(zhǎng)激素(GH)治療的兒童，無需對(duì)全血球計(jì)數(shù)、血脂譜、血清瘦素、骨標(biāo)記物、禁食血清胰島素水平和骨齡進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。
對(duì)于生長(zhǎng)反應(yīng)表現(xiàn)不佳或是IGF水平持續(xù)較低而又保證順從注射方案的病人，可在FDA批準(zhǔn)的劑量指南范圍內(nèi)（表II）增加生長(zhǎng)激素(GH)劑量。對(duì)于治療前2年后血清IGF-I水平明顯高于正常范圍的病人應(yīng)當(dāng)減小生長(zhǎng)激素(GH)劑量。如果在開始治療的6-12個(gè)月內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受適當(dāng)生長(zhǎng)激素(GH)劑量的順從的病人生長(zhǎng)速度或血清IGF濃度與基線相比并未增長(zhǎng)，那么再進(jìn)行治療常常是不會(huì)有效果的。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素或并發(fā)甲狀腺機(jī)能減退可能干擾生長(zhǎng)反應(yīng)。削弱生長(zhǎng)反應(yīng)的抗-生長(zhǎng)激素(GH)抗體的出現(xiàn)極為罕見。因青春期病人即使未進(jìn)行生長(zhǎng)激素(GH)治療生長(zhǎng)速度也自然增長(zhǎng)，所以其生長(zhǎng)反應(yīng)可能難以解釋。
生長(zhǎng)激素(GH)應(yīng)用由兒科向成年的轉(zhuǎn)換
特發(fā)性生長(zhǎng)激素(GH)D常常并不持續(xù)進(jìn)入成年期，而器質(zhì)性生長(zhǎng)激素(GH)D則通常要進(jìn)入成年期。生長(zhǎng)激素(GH)有重要的代謝作用，對(duì)于成年人和兒童的身體組成、骨礦物質(zhì)密度和身體健康非常重要。因此，在生長(zhǎng)激素(GH)D兒童達(dá)到成年身高后反復(fù)篩查生長(zhǎng)激素(GH)D是明智的，可在停止生長(zhǎng)激素(GH)治療間隔1-3個(gè)月后進(jìn)行。因?yàn)槌赡晟L(zhǎng)激素(GH)D標(biāo)準(zhǔn)比兒童更為嚴(yán)格（生長(zhǎng)激素(GH)峰< 5ng/mL），在經(jīng)刺激實(shí)驗(yàn)符合兒童生長(zhǎng)激素(GH)D標(biāo)準(zhǔn)的特發(fā)單一性生長(zhǎng)激素(GH)D兒童中，約70%的兒童在重復(fù)檢測(cè)中符合成年生長(zhǎng)激素(GH)D標(biāo)準(zhǔn)。多種垂體激素缺乏的病人、有生長(zhǎng)激素(GH)合成遺傳缺陷者和嚴(yán)重器質(zhì)性生長(zhǎng)激素(GH)D者可除外生長(zhǎng)激素(GH)D重復(fù)檢測(cè)。對(duì)于這樣的青少年，在線性生長(zhǎng)完成后要持續(xù)治療，不應(yīng)間斷。
雖然關(guān)于完成生長(zhǎng)的生長(zhǎng)激素(GH)缺乏青少年的資料較少，但已有的資料提示，在確定成年生長(zhǎng)激素(GH)D診斷后，建議恢復(fù)或繼續(xù)生長(zhǎng)激素(GH)治療，以達(dá)到適宜的身體組成、血脂譜和心臟功能。對(duì)成年生長(zhǎng)激素(GH)D所推薦的生長(zhǎng)激素(GH)劑量明顯低于兒童，而且副作用也更普通。建議在骨骺閉合后，應(yīng)用血清IGF-I濃度最為指導(dǎo)逐漸減少生長(zhǎng)激素(GH)劑量，使血清IGF-I濃度保持在適當(dāng)年齡的正常范圍之內(nèi)。兒科和成年內(nèi)分泌學(xué)家應(yīng)密切合作，討論關(guān)于再次開始或繼續(xù)治療的相關(guān)問題，安排向成年生長(zhǎng)激素(GH)替代治療的轉(zhuǎn)變計(jì)劃。
在存在已知糖尿病或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)情況下，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮繼續(xù)生長(zhǎng)激素(GH)治療的決定。目前尚無證據(jù)說明生長(zhǎng)激素(GH)治療有益于除生長(zhǎng)激素(GH)D或AIDS消瘦以外的成年人。
結(jié) 論
重組人生長(zhǎng)激素(GH)是一種重要的藥物，在生長(zhǎng)激素(GH)D兒童能夠刺激線性生長(zhǎng)、改善身體組成，增加慢性腎衰竭、特納綜合癥、PWS以及繼發(fā)于SGA出生的出生后生長(zhǎng)不足兒童的線性生長(zhǎng)。副作用并不普遍，而且通常在中止生長(zhǎng)激素(GH)治療或較少劑量后是可逆的。雖然FDA最近批準(zhǔn)了對(duì)嚴(yán)重特發(fā)性矮小癥兒童的使用，但生長(zhǎng)激素(GH)治療在這一人群的效果仍然不清楚，批準(zhǔn)使用不應(yīng)排除深入研究矮身高病因的需求。目前，關(guān)于生長(zhǎng)激素(GH)能否改善其他疾病，例如囊性纖維化病、AIDS和糖皮質(zhì)激素依賴性炎性腸道疾病的合成代謝和/或增加線性生長(zhǎng)的研究正在進(jìn)行之中，在這些疾病中的應(yīng)用仍然為研究性的。雖然生長(zhǎng)激素(GH)的使用通常是安全的，但也存在可能的副作用，必須由有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生密切監(jiān)視接受生長(zhǎng)激素(GH)的兒童。
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