促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫欣氏綜合癥的治療—共識聲明
前言
內(nèi)源性庫欣氏綜合癥是一種內(nèi)分泌疾病，約80%的病例由ACTH分泌過多而引起，通常為垂體腺瘤（庫欣氏疾?。?，少數(shù)為垂體外瘤（異位ACTH綜合癥），極少數(shù)為異位分泌CRH的瘤。約20%的病人有非ACTH依賴性庫欣氏綜合癥，即單側(cè)腎上腺皮質(zhì)瘤或雙側(cè)腎上腺增生或發(fā)育不良。
在ACTH依賴性綜合癥，促腎上腺皮質(zhì)激素細胞瘤分泌的ACTH增多，引起腎上腺皮質(zhì)醇分泌過多，擾亂下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的正常皮質(zhì)醇負反饋機制，喪失晝夜節(jié)律，過度生成皮質(zhì)醇，導致皮質(zhì)醇增多癥。皮質(zhì)醇增多癥的特征包括體重增長、嚴重疲勞和肌肉瘦弱、高血壓、抑郁、認知損害、紫色皮膚條紋、易瘀傷、色素沉著過度、性欲喪失、糖尿病、多毛癥、痤瘡和月經(jīng)紊亂。在成年人，肌肉萎縮和紫色條紋可能是重要的診斷特征，而在兒童則通常生長延遲。因無紊亂的病人非特異的和很普遍的臨床征兆，以及各種生化檢驗有不同的敏感性和特異性，使庫欣氏綜合癥的診斷變得復雜起來。因此，在考慮治療之前，有必要進行有效的篩查和確證過程。對于僅有輕微的和間歇性皮質(zhì)醇增多癥病人，要仔細權衡治療決定，因為在這一人群，手術治療的益處尚未最終確立。
2003年，發(fā)表了庫欣氏綜合癥診斷與并發(fā)癥共識聲明。2007年4月，在匈牙利布達佩斯舉辦了一次研討會，對ACTH依賴性庫欣氏綜合癥的治療達成共識。與會者包括治療處理ACTH庫欣氏綜合癥特別有經(jīng)驗的權威內(nèi)分泌學家、臨床醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生，研討會得到歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌聯(lián)合會、垂體學會的認可。本文為ACTH依賴性庫欣氏綜合癥治療共識的概要。
第一部分 ACTH依賴性庫欣氏綜合癥治愈和緩和的標準
ACTH依賴性庫欣氏綜合癥的治療目的包括臨床特征的逆轉(zhuǎn)、生化變化的正?；?、長期控制不再復發(fā)
一般而言，庫欣氏綜合癥初治選擇是由有垂體外科經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行選擇性地垂體增殖腺切除術。因為剩余的正常促腎上腺皮質(zhì)激素細胞長期受到皮質(zhì)醇增多的抑制，所以瘤的切除導致皮質(zhì)類固醇激素的缺乏，因此，腎上腺皮質(zhì)功能減退為手術成功的指標。但是，因為內(nèi)科治療或疾病輕微，術前很低程度的皮質(zhì)醇增多癥的皮質(zhì)醇激素濃度可能正常，不需要額外的治療。因而，在對術前服用降低皮質(zhì)醇藥物的病人作出治療決定時，應認識到估價治愈的性能可能受到了損害。對所有病人都應預期到停止服用糖皮質(zhì)激素的癥狀（例如，疲勞、惡心、關節(jié)疼痛）。在軸恢復以前，應以生理性糖皮質(zhì)激素治療腎上腺皮質(zhì)功能減退和癥狀。某些停藥后癥狀嚴重的病人需要暫時的超生理劑量的糖皮質(zhì)醇治療。
我們建議，在術后第一周測量清晨血清皮質(zhì)醇評價病情的好轉(zhuǎn)，使用糖皮質(zhì)激素扣留處理或使用低劑量的地塞米松（例如標準低劑量試驗以下的劑量）。如果糖皮質(zhì)激素處理被扣留，就必須密切監(jiān)測病人的腎上腺功能減退征兆，最好是住院監(jiān)視。那些常規(guī)在36小時內(nèi)允許病人回家的治療中心，這種方法并不可行。因為糖皮質(zhì)激素可能抑制殘留的瘤組織，掩蓋了持久性的疾病，所以在估價治愈好轉(zhuǎn)時，應當避免使用，或是將劑量減到最小。
文獻提示，術后持久性清晨血清皮質(zhì)醇水平低于2ug/dl(~50nmol/l) 為病情好轉(zhuǎn)，在10歲時約有10%的低復發(fā)率。血清皮質(zhì)醇水平在5ug/dl以上持續(xù)6周需要進一步的評估。如果持久性皮質(zhì)醇增多癥被排除，這類病人的復發(fā)率高于較低數(shù)值的病人。當血清皮質(zhì)醇水平在2-5ug/dl之間時，可認為好轉(zhuǎn)，不必額外地治療庫欣氏綜合癥，因為其復發(fā)率并不高于血清皮質(zhì)醇低于2ug/dl的病人。在偶爾情況下，血清皮質(zhì)醇水平逐漸下降很多，可能暫時反映了腎上腺的自主性，在考慮進一步治療前要保證皮質(zhì)醇水平達到最低點是重要的。在血清皮質(zhì)醇水平的意義不明確時，測量尿自由皮質(zhì)醇（UFC）可額外提供有價值的信息。UFC數(shù)值低于20ug/24小時（55nmol/24h）提示好轉(zhuǎn)，而在正常范圍內(nèi)（20-100ug/24h; 55-276nmol/24h）的數(shù)值則為意義不明確，數(shù)值在正常范圍以上則說明殘留瘤。
第二部分 庫欣氏疾病的手術治療
在大部分病例，庫欣氏疾病由散在的分泌ACTH瘤引起，極少見彌散性促腎上腺皮質(zhì)激素細胞增生。因此，只要鑒別出瘤，最佳處理為有經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行選擇性腺瘤切除術?？赡苄枰诖贵w上小心地切片，來確定瘤的位置，因為某些瘤有可識別的假被膜，而其它的則在瘤和正常垂體組織之間不顯示斷續(xù)的邊緣。如果在初步手術時鑒別出了病理性瘤，隨后成功切除的可能性大于初始未發(fā)現(xiàn)瘤的情況。由垂體外科專家所完成的選擇性腺瘤切除術的微腺瘤病人，好轉(zhuǎn)率在65-90%，這些病人在5歲時的復發(fā)率為5-10%、在10歲時為10-20%，年輕（25歲或25歲以下）是復發(fā)的顯著風險因素。在隱秘微腺瘤和瘤侵入硬腦膜的病人，外科手術的成功率較低。微腺瘤病人的好轉(zhuǎn)率較低（在大部分研究系列中<65%），并且不僅復發(fā)率較高（12-45%），而且復發(fā)也比微腺瘤的出現(xiàn)更快（平均為16個月對45個月）。經(jīng)蝶顯微外科仍然是最廣泛使用的技術方法，因為完全內(nèi)窺鏡方法后果的資料有限，所以尚不能對顯微外科和內(nèi)窺鏡垂體手術后果進行比較。
預測腺瘤切除術成功的因素包括，磁共振成像微腺瘤的檢出、界限完全明確的瘤未侵入基底硬腦膜或海綿竇、組織學證實分泌ACTH的瘤、術后低血清皮質(zhì)醇水平和長期腎上腺功能不全。
通過鞍區(qū)探查不能定位的散在微腺瘤病人，可能需要全部或部分（中心層或半-）垂體切除術。但是全部或部分垂體切除術好轉(zhuǎn)率（約70%的病人）不如選擇性瘤切除術，而且并發(fā)癥和垂體功能減退率高于選擇性腺瘤切除術。
庫欣氏疾病的術后復發(fā)率可能高于其它類型的垂體瘤，但尚需更多的數(shù)據(jù)來證實。
第三部分 經(jīng)蝶手術后的持續(xù)性疾病
在第一部分討論了經(jīng)蝶外科手術后治愈的標準。如果初始垂體手術失敗或好轉(zhuǎn)一段時期后復發(fā)，需要和病人討論二線治療方案的選擇，包括重做垂體手術、放射治療或雙側(cè)腎上腺切除。
持續(xù)性或復發(fā)疾病的垂體手術
雖然總體上第二次手術成功率比第一次低，但如果在初始手術后疾病繼續(xù)存在，可能要重做垂體手術。曾經(jīng)證明，盡管在腺瘤被定位時好轉(zhuǎn)率較高，但在少數(shù)專科治療中心約2/3（50%-70%）的病人是有效的。然而，重復手術卻帶來垂體功能不全的重大風險，特別是垂體摘除術與選擇性腺體切除術相比（50%對5%）。在放射學可檢測到瘤的病人成功率提高。
只要殘留疾病為活動的、明顯持續(xù)的時候，就是重復經(jīng)蝶手術的理想時間，可能需要延遲4-6周來證實是否需要重做手術，因為在初始手術后皮質(zhì)醇水平連續(xù)得到部分改善。
放射療法
分次外射束放射療法或立體定向放射治療約在50-60%的病人控制皮質(zhì)醇增多癥3-5年。立體定向放射治療是否比常規(guī)放射治療更迅速地達到生化控制尚待確定。在兩種類型放射療法的最初反應后可能出現(xiàn)復發(fā)，因此必須長期跟蹤監(jiān)測復發(fā)。
放射治療或放射外科治療所引起的垂體衰竭發(fā)生率似乎類似。目前，評價放射治療對腦血管和認知功能的影響研究較少。在垂體輻射后又生成瘤的風險在1-2%范圍之內(nèi)，但可能不是由于放射療法本身所致。
雙側(cè)腎上腺切除術
雙側(cè)腎上腺切除是最后的治療，能夠即刻控制皮質(zhì)醇增多癥。此外，應用最小侵害的腎上腺切除術降低了這種方法的即刻病狀。但是，需要告知并評價病人的永久性腎上腺功能減退，因為這需要終生的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。在這些病人，有規(guī)律性地垂體MRI掃描和血漿ACTH檢測是強制性的，以確定是否因納爾遜綜合癥的風險而促皮質(zhì)激素細胞瘤發(fā)展。
最后的治療建議可能部分依賴于現(xiàn)有的治療選項，以及相對風險的可接受性。重做經(jīng)蝶手術和放射治療都具有垂體機能減退的風險；手術的優(yōu)勢是，如果成功則立即產(chǎn)生反應。放射治療能夠消除侵入硬腦膜或海綿竇的瘤，兩種瘤的侵入均為手術失敗的常見原因，重復手術也不能解決。腎上腺切除是比經(jīng)蝶手術或放射治療更致病的方法，具有納爾遜綜合癥的風險，需要終生糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。但是，使用內(nèi)窺鏡方法，可立即產(chǎn)生反應，病態(tài)可減至最小。對于持久性或復發(fā)性的疾病的初始治療，我們通常支持重做經(jīng)蝶手術，如果不成功則進行放射外科學或常規(guī)放射治療，但所有治療建議都必須個體化。如果重復手術仍未達到好轉(zhuǎn)，垂體定向放射療法和雙側(cè)腎上腺切除術需要考慮術后的垂體狀態(tài)，以及病人等待放射治療作用的耐受內(nèi)科治療的能力。對于持久性糖皮質(zhì)激素增多癥的病人，不管是以腎上腺酶抑制劑處理還是對這些藥物不耐性的持久性皮質(zhì)醇增多癥病人，或作為垂體放射治療后長期內(nèi)科治療的備選方案，以及希望無需排卵誘導而保持生育力的病人，可能都需要雙側(cè)腎上腺切除。
關于放射治療或雙側(cè)腎上腺切除病人的生活質(zhì)量的進一步研究將是重要的。
第四部分：庫欣氏疾病的內(nèi)科治療
腎上腺定向治療；類固醇生成抑制劑
腎上腺定向治療（類固醇生成抑制劑）可能非常有效，但不能治療潛在的瘤或恢復正常的HPA分泌動力學。所獲得的大部分類固醇生成抑制劑的經(jīng)驗是關于甲吡酮（metyrapone）和酮康唑（ketoconazole）的，這些藥物似乎比氨魯米特（aminoglutethimide）更有效和較好的耐受。停用甲吡酮治療能夠顯著抑制醛固酮生物合成和弱鹽皮質(zhì)激素活性的前身物的積累。電解質(zhì)平衡和血壓水平隨個體醛固酮的抑制與11-去氧皮質(zhì)酮刺激的程度而不同。因11-去氧皮質(zhì)酮水平增加所引起的副作用（低鉀血、水腫和高血壓）很少見。目前，美國無商用的甲吡酮，但是通過與廠商聯(lián)系可提供特需應用，而氨魯米特已不再為世界范圍內(nèi)的應用藥物。肝臟酶的輕微升高（達到正常值的3倍）是暫時現(xiàn)象，并非酮康唑藥物治療的禁忌癥候，但應當謹慎地監(jiān)測肝功能，因存在罕見的肝功能衰竭并發(fā)癥。在酮康唑治療期間，男性可能出現(xiàn)性腺機能減退，所以更喜歡使用甲吡酮；與此相反，因女性多毛癥與使用甲吡酮有關，所以應用酮康唑是更好的選擇。
有趣的是，與有完整HAP軸的受試者相反，長期酮康唑治療的垂體依賴性庫欣氏疾病患者的ACTH水平未代償性升高，或是下降。但根據(jù)人類和動物研究，這種現(xiàn)象似乎不是ACTH分泌的直接作用，而是HPA軸敏感性的調(diào)節(jié)。此外，在酮康唑治療期間，庫欣氏疾病患者對CRH的ACTH反應較治療前增強或無變化。綜合起來看，這些結(jié)果反駁了垂體水平上存在額外抑制位點的看法，雖然垂體促皮質(zhì)激素細胞體外研究提示了這一點。
在大部分ACTH依賴性庫欣氏病人，由于米托坦(o,p’-DDD)具有特效抗腎上腺作用而長期抑制皮質(zhì)醇增多癥。其作用機制也防止了庫欣氏疾病患者在血漿皮質(zhì)醇下降時而出現(xiàn)的對ACTH升高逃逸反應的風險。但是，作用開始緩慢（數(shù)周或數(shù)月），因米托坦治療的副作用（主要在消化和神經(jīng)學的）也需要仔細監(jiān)測藥物水平。僅在少數(shù)治療中心常規(guī)應用米托坦。
在需要是迅速控制皮質(zhì)醇水平并口服治療有問題的情況下，可考慮靜脈注射依托咪酯治療。
曾有研究報告了在不足20名異位ACTH分泌患者使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗藥物的治療。目前，關于該藥物在這種適用癥中的應用正在研究之中。在庫欣氏疾病患者尚無有效經(jīng)驗的報告，而且在無生化標志物情況下對其有效性的評價仍然是一個挑戰(zhàn)。
所使用藥物的初始劑量和劑量的增加由癥狀嚴重程度和生化特征所決定（表1），管理批準具有區(qū)域性差異，所以應當參考地方規(guī)定而使用。
跟蹤評價應包括臨床特征檢查和24小時UFC水平，其目的是使二者正?；Ｉ贁?shù)中心使用12小時測量5次皮質(zhì)醇水平所得到的皮質(zhì)醇曲線，目的為將平均水維持在正常范圍之內(nèi)。在9:00、12:00、15:00、18:00、21:00點取血樣，計算皮質(zhì)醇平均水平。以前的研究使用同位素稀釋生成速率法，確定150-300nmol/l(~5-10ug/dl)平均水平為正常生成速率。采用幾種評價可能是明智的，因為對于周期性疾病控制可能發(fā)生變化。
應仔細考慮來選擇UFC檢測方法，使用級聯(lián)質(zhì)譜儀是最有特異性的，但重要的是要注意不同測量方法的正常值范圍有很大不同。雖然測量唾液皮質(zhì)醇的主要目的是確立有效性和正常皮質(zhì)醇水平的恢復，但尚需治療庫欣氏疾病患者的確認數(shù)據(jù)。無論使用哪種方法，其目的都是使皮質(zhì)醇24小時生成速率恢復到正常范圍之內(nèi)，盡管不一定必須恢復生理節(jié)律。然而，這些異常節(jié)律的臨床影響仍然不清楚。
在大部分病人，腎上腺定向內(nèi)科治療是有效的，且呈現(xiàn)劑量依賴性。其適應癥可能包括迅速修正嚴重并發(fā)癥病人的術前準備。關于這一點，通過充分長時間的皮質(zhì)醇正常化的術前準備，能夠避免手術后即刻的腎上腺功能減退，這種準備屬于臨床的觀察而不是隨機化的臨床試驗，應更好地研究分析。皮質(zhì)醇增多癥的藥物控制也適用于等待放射治療反應的以及需要緩和治療的病人。總之，對所有病人都應考慮外科及或放射性的最后治療，僅需長期內(nèi)科治療的情況是很少的。
腫瘤定向內(nèi)科治療
垂體定向治療以基礎病因為目標，因此，需要評價幾種研究中的藥物。盡管臨床常規(guī)應用過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-
, PPAR-)激動劑，例如羅格列酮和吡格列酮在初始研究中得到肯定，但未得到后來研究的支持。雖然在動物模型和患庫欣氏疾病的狗，視磺酸有效地減少ACTH，但有效劑量過高，而且目前也尚無人類臨床試驗的結(jié)果。
當前針對促腎上腺激素細胞瘤的內(nèi)科療法并不都是成功的。然而，針對垂體瘤的內(nèi)科療法使ACTH分泌正?；?，抑制瘤的生長，顯示出了非外科手術治療的主要優(yōu)點。分子學研究為應用生長激素抑制素受體配體治療促腎上腺激素細胞腺瘤提供了基礎，因為這些瘤表達生長激素抑制素受體亞型sst1, sst2, 和 sst5，雖然主要表達sst5。生長激素抑制素類似物奧曲肽（octreotide）和蘭瑞肽（lanreotide）是目前主要商業(yè)出售的sst2選擇性配體，但治療庫欣氏疾病最無效果。具有更廣泛的生長激素抑制素受體亞型親和力的生長激素抑制素類似物可能更有效。帕瑞肽（pasireotide）對sst1–3 具有高親和力，特別是對sst5，所以有望成為庫欣氏疾病患者瘤的定向內(nèi)科治療藥物，但尚需長期試驗來確定帕瑞肽的安全性和有效性。
75%的促腎上腺激素細胞垂體腺瘤表達多巴胺D2受體。在溴麥角環(huán)肽（bromocriptine）的長期研究中，病情好轉(zhuǎn)僅在少數(shù)病人得到了證實。一項小樣本短期研究提示，2-3.5mg/wk的卡麥角林（cabergoline）治療庫欣氏疾病亞組病人可能有效。但是對這些病人應用卡麥角林的有效性和長期安全性，尚需更多的資料來證明。聯(lián)合應用垂體定向藥物治療是至今尚未得到估價的、但卻是令人興奮的想法。
以前的研究曾經(jīng)證明，5羥色胺拮抗劑和γ氨基丁酸（GABA）激動劑通常無效，建議不能常規(guī)應用。
第五部分：異位ACTH綜合癥、納爾遜綜合癥、特殊病人和手術成功后病人的治療處理
異位ACTH綜合癥
異位ACTH綜合癥是異類型疾病。異位分泌ACTH的瘤包括小細胞型肺癌（small-cell lung cancer），胸腺（thymic）、肺部（pulmonary）、闌尾（appendicea）和胰腺（pancreatic）良性腫瘤，胃泌素瘤嗜鉻細胞瘤（gastrinomas pheochromocytomas）、甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid cancer）和其它神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumors）。異位ACTH綜合癥治療的選擇依賴于瘤的鑒別、定位和分類。最有效的治療選項是外科切除術和治愈，盡管不總是如此，例如轉(zhuǎn)移性疾病或潛隱瘤。
腫瘤定向治療是多學科的、個體化的治療方法，可能包括生長激素抑制素類似物、全身化療、干擾素α、化療栓塞、射頻消融術和放射治療。在初期手術治療失敗的異位ACTH綜合癥病人，可進行腎上腺定向治療，即阻斷皮質(zhì)醇生成或雙側(cè)腎上腺切除的內(nèi)科治療，在隱秘性異位ACTH綜合癥、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移疾病或非常嚴重的庫欣氏綜合癥癥狀的病人也可使用。
雖然某些異位生成ACTH的瘤，例如良性腫瘤，可能發(fā)展緩慢，但有些則可能迅速發(fā)展，這種情況提示了積極的治療方案的重要性，應控制皮質(zhì)醇增多和相關的生化指標紊亂，特別是低血鉀。應用留鉀利尿藥能夠有效治療，在極端情況下靜脈注射依托咪酯可能很有效果。
納爾遜綜合癥
納爾遜綜合癥表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺切除術后垂體促腎上腺激素細胞瘤的生長，以及由于神經(jīng)結(jié)構(gòu)的物理性壓迫和ACTH分泌增加所引起的癥狀，所報告的納爾遜綜合癥發(fā)生率在8-29%。雙側(cè)腎上腺切除后，與其等待納爾遜綜合癥的出現(xiàn)，倒不如定期進行MRI掃描和血漿ACTH檢測而密切監(jiān)視，探測促腎上腺激素細胞瘤的進展。在術后3-6個月，進行垂體MRI和ACTH檢測，然后定期檢測。尚無經(jīng)證實的術前預測納爾遜綜合癥的因素，但是，在術后1年內(nèi)高血漿ACTH水平（>1000ng/l）可能是促腎上腺激素細胞瘤進展的預測因素。
及早檢測促腎上腺激素細胞瘤進展為手術治愈提供了可能性，特別是微腺瘤。而侵入性腺瘤可能需要放射治療，尤其是在多次圖像學顯示瘤進展的情況下。根據(jù)腫瘤的大小和位置，可使用分次外射束放射療法或立體定向放射治療。一般情況下不主張在雙側(cè)腎上腺切除術后進行常規(guī)預防性放射治療，而且對于雙側(cè)腎上腺切除術后促腎上腺激素細胞瘤進展，尚無經(jīng)證實的有效內(nèi)科治療方法。
兒科和青少年庫欣氏綜合癥
兒科庫欣氏綜合癥的病因隨年齡而不同。在嬰兒（平均年齡1.2歲）傾向于腎上腺增生繼發(fā)McCune-Albright綜合癥，腎上腺皮質(zhì)瘤出現(xiàn)于小年齡兒童（平均年齡4.5歲），異位ACTH綜合癥雖很少，但見于較大年齡兒童（平均年齡10.1歲）。于此相反，原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)?。ㄆ骄挲g13.0歲）和庫欣氏疾病（平均年齡14.1歲）更常見于青少年。
由有經(jīng)驗的外科醫(yī)生行經(jīng)蝶手術是兒科庫欣氏疾病初級治療的首選方案，其治愈率與成年人病人相似。如果手術不成功，放射治療可能比成年病人更有效，通常在1年內(nèi)出現(xiàn)有效治愈。在這個年齡組，對雙側(cè)顳骨巖部竇取樣來確定腫瘤位置的效用存在不同意見，但MRI在兒童的應用價值不如成年人的意見是一致的，因為腫瘤通常不可目測。
在經(jīng)蝶手術成功后，許多兒科病人將有持久性GH缺乏，因此以GH替代積極治療GH缺乏是重要的，并避免超生理劑量的糖皮質(zhì)激素，使病人達到成年身高潛力。建議及早診斷和治療GH缺乏，以獲得最佳的長期生長。此外，雖然使下降的骨礦物質(zhì)密度正?；ǔｉL期存在，但是其它的代謝異常，特別是肥胖問題仍然難以解決。
妊娠與庫欣氏綜合癥
在妊娠期罕見庫欣氏綜合癥，但卻對母親和胎兒的病態(tài)有重大影響。通常在妊娠后期檢出庫欣氏綜合癥，其診斷因正常妊娠癥狀而復雜化，例如中心性肥胖、面部多血質(zhì)、色素沉著以及母親HPA軸的正常生理性變化。
懷孕病人庫欣氏綜合癥有不同病因。33%的病人為垂體依賴性庫欣氏綜合癥，而非懷孕組為58%-70%；腎上腺病因的占懷孕病人的40%-50%（腎上腺腺瘤46%，腎上腺癌10%），而非懷孕組為15%；3%的病人為非ACTH依賴性腎上腺增生，3%的病人為異位庫欣氏綜合癥。曾有報告，腎上腺皮質(zhì)存在LH/人絨毛膜促性腺激素受體的情況下，在妊娠期出現(xiàn)周期性ACTH依賴性庫欣氏綜合癥。母親的病態(tài)包括高血壓（68%）、葡萄糖不耐（25%）、和先兆子癇（14%），而胎兒病態(tài)包括早產(chǎn)（43%）、子宮內(nèi)發(fā)育遲緩（21%）和死產(chǎn)（6%）。
妊娠期庫欣氏疾病的治療選擇為垂體外科手術，并應盡快或在妊娠晚期進行。雖然在經(jīng)蝶垂體手術后腫瘤殘留病人，妊娠期中雙側(cè)腎上腺切除在技術上是可能的，但最好推遲到產(chǎn)后期。類固醇生成抑制劑的二線治療，由于藥物的副作用而對胎兒具有潛在的風險。因此，美國和歐洲的管理機構(gòu)認為，在妊娠期使用酮康唑、甲吡酮和米托坦均為治療不當，或只有在不治療的風險比治療風險更大時才可治療應用。如果考慮治療，建議應用甲吡酮而不是酮康唑，因為酮康唑具有阻止雄性激素抑制的作用。應用甲吡酮也比米托坦好，因為米托坦具有潛在的致畸性。
繼發(fā)腎上腺功能不全的術后治療
如上所述，手術成功暴露出繼發(fā)性腎上腺功能不全，所以幾乎所有的病人都需糖皮質(zhì)激素替代治療。在手術后的第一年，大部分病人的PAH軸得以恢復，可考慮停止這些藥物治療（所有雙側(cè)腎上腺切除手術的病人需要糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療）。
術后糖皮質(zhì)醇激素的理想劑量為與替代劑量等效，例如，氫化可的松清晨一次的劑量為12-15mg/m2(或等效劑量) ，或?qū)⒃搫┝糠珠_，大部分在清晨服用。這種劑量避免了HPA軸的連續(xù)抑制，延長了較高劑量下的類庫欣氏綜合癥的特征。但是，某些病人表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素撤出的突出特征，與典型的腎上腺功能不全征狀相似。這些特征包括疲勞、抑郁、關節(jié)疼痛、惡心和食欲缺乏。如果可能，我們提議這些病人接受氫化可的松替代治療，采用達正常范圍上限（即15mg/m2）的分次劑量方案,并要鼓勵病人這些癥狀在術后第一個月就可減輕。如果癥狀不可忍受，應增加糖皮質(zhì)醇激素劑量，稍高于替代水平，但要盡快將超生理劑量逐漸減小，最好在術后1個月之內(nèi)減到替代劑量。在清晨皮質(zhì)醇水平或?qū)μ婵煽穗牡钠べ|(zhì)醇反應大于18ug/dl（500nmol/l）時停止替代治療。
結(jié)論
ACTH依賴性庫欣氏綜合癥是一種異類性疾病，需要應用多學科的和個體化的治療處理。一般而言，ACTH依賴性庫欣氏綜合癥的治療為選擇性垂體或異位促腎上腺激素細胞瘤切除術，盡管未必總具可能性。二線治療包括更根治性手術、放射治療（對庫欣氏疾?。?、內(nèi)科治療和雙側(cè)腎上腺切除術。因為庫欣氏綜合癥出現(xiàn)重大病態(tài)，所以應及早診斷，積極治療。
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參考文獻（107篇）：略
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