目錄

1. 前言

2. ISS的處理

2.1. 特發(fā)性矮身高（特發(fā)性矮身材）的社會(huì)心理學(xué)結(jié)果是什么？

2.1.1  在兒童期的觀察

2.1.2. 在成年期的觀察

2.1.3. 結(jié)論

2.2. 在ISS的處理中如何維護(hù)倫理原則？

2.3. 什么是應(yīng)治療的指征？

2.3.1. 生長(zhǎng)學(xué)的

2.3.2. 生物化學(xué)的（IGF-I）

2.3.3. 心理學(xué)的

2.4. 不同治療藥物的作用是什么？

2.4.1. 氧雄龍

2.4.2. 睪酮

2.4.3. IGF-I

2.4.4. 芳香化酶抑制劑

2.4.5. GnRH類似物（GnRHa）

2.4.6. 其它藥物

2.4.7. 咨詢

2.5. 有針對(duì)不同亞類病人的特殊治療嗎？

2.6. 預(yù)測(cè)身高和/或目前身高在決定治療中的作用是什么？

2.7. 身高＞2.25SDS或特定區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)的兒童應(yīng)當(dāng)考慮促進(jìn)生長(zhǎng)治療嗎？

2.8. 如何確定對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)治療或提高成年身高治療的生長(zhǎng)反應(yīng)？
2.8.1. 生長(zhǎng)學(xué)特征

2.8.2. 生物化學(xué)特征

2.8.3. 心理學(xué)特征

2.9. 臨床實(shí)驗(yàn)中使用的增加身高治療結(jié)果的指標(biāo)應(yīng)有哪些？

3. GH治療

3.1. 以GH治療ISS兒童的預(yù)期結(jié)果是什么？

3.1.1. 生長(zhǎng)速度

3.1.2. 骨齡和青春期發(fā)身的開(kāi)始與速度

3.1.3. 成年身高

3.1.4. 管理機(jī)構(gòu)對(duì)GH治療的注冊(cè)與批準(zhǔn)

3.1.5. GH(生長(zhǎng)激素)劑量的修正

3.1.6. 對(duì)身體組成的影響

3.1.7. 對(duì)心理狀態(tài)的影響

3.2． 影響生長(zhǎng)反應(yīng)（第一年和成年身高）的主要因素有哪些？

3.2.1. 根據(jù)年齡、劑量和生長(zhǎng)學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)模型

3.2.2. 基礎(chǔ)生長(zhǎng)學(xué)、生化、放射學(xué)和遺傳學(xué)指標(biāo)

3.2.3. 關(guān)于治療的生化指標(biāo)

3.3. 對(duì)GH治療的ISS兒童需要進(jìn)行哪些監(jiān)測(cè)（有效性和安全性）？

3.3.1. 生長(zhǎng)學(xué)的

3.3.2. 生化的

3.3.3. 臨床的

3.3.4. 心理的

3.4. 可以使用的治療調(diào)整策略有哪些？

3.5. 何人、何時(shí)應(yīng)增加青春期調(diào)節(jié)藥物？

3.6. GH治療的持續(xù)時(shí)間應(yīng)當(dāng)是多少？

3.7. 可能的副作用是什么？

3.7.1. 短期的

3.7.2 長(zhǎng)期的

3.7.3. 推薦治療后的跟蹤內(nèi)容是什么？

3.8. 我們所關(guān)注的成本/益處數(shù)據(jù)的缺乏

3.8.1 經(jīng)濟(jì)的

3.8.2 生活質(zhì)量與成年身高增長(zhǎng)的效用

3.8.3. 決策中的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的責(zé)任

3.8.4. 臨床機(jī)構(gòu)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的分析

3.9. 如何確定無(wú)反應(yīng)性以及對(duì)其如何處理？

3.10. 對(duì)ISS人群的將來(lái)研究有那些？

3.10.1. 改善診斷手段和生長(zhǎng)反應(yīng)的預(yù)測(cè)

3.10.2. 改進(jìn)社會(huì)心理測(cè)試手段、干涉和結(jié)果

3.10.3. 應(yīng)用附加藥理學(xué)干涉的完全對(duì)照研究

4. 結(jié)論

1前言

    這是為2007年10月20日在美國(guó)圣摩尼卡召開(kāi)的特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature, ISS）（特發(fā)性矮身材）國(guó)際共識(shí)會(huì)議而準(zhǔn)備的兩篇綜述文章中的第二篇。在第一篇文獻(xiàn)中報(bào)告了ISS的定義和流行病學(xué)，以及矮身高兒童的診斷評(píng)價(jià)。本綜述將討論ISS的處理，包括生長(zhǎng)激素的治療。根據(jù)會(huì)議參加者所提出的問(wèn)題確定本綜述的結(jié)構(gòu)。共識(shí)聲明另文發(fā)表。

2. ISS的處理

2.1. 特發(fā)性矮身高的社會(huì)心理學(xué)結(jié)果是什么？

    曾經(jīng)建議可在三個(gè)層面上評(píng)價(jià)矮身高的社會(huì)心理后果：（1）因矮身高的應(yīng)激源暴露；（2）應(yīng)對(duì)反應(yīng)的質(zhì)量（適應(yīng)過(guò)程）；（3）心理病理學(xué)的出現(xiàn)（調(diào)整結(jié)果）。

2.1.1 在兒童期的觀察

    在臨床樣本中，15-70%的案例存在社會(huì)心理應(yīng)激源，例如被取笑或生長(zhǎng)抑制。英國(guó)學(xué)校樣本中，受到侵害的矮身高男孩是對(duì)照組的兩倍以上，更多的孩子說(shuō)受到的欺辱使他們心煩意亂。而美國(guó)基于學(xué)校的研究表明，矮身高對(duì)同等社會(huì)行為，友好或被接受的感覺(jué)影響很小。

    尚無(wú)關(guān)于矮身高兒童應(yīng)對(duì)反應(yīng)的特定研究，與此相反，有多項(xiàng)研究檢驗(yàn)了不同社會(huì)心理調(diào)整的指標(biāo)。關(guān)于體像和自尊，報(bào)告了明顯不同的結(jié)果。在某些研究中矮身高兒童對(duì)身體外觀的滿意程度低于對(duì)照組，而在另一項(xiàng)研究中沒(méi)有差異。對(duì)身高的感知或滿意程度是比測(cè)量的身高更好的社會(huì)心理功能的預(yù)測(cè)因子。

    矮身高兒童青少年的心理病理學(xué)評(píng)價(jià)研究大都使用了父母報(bào)告的兒童行為分類表（Child Behavior Checklist，CBCL），通過(guò)與樣本中身高正常的兒童相比，得出了社會(huì)能力較低或行為問(wèn)題增加的普遍結(jié)果。但其它的研究未能檢出征狀率的增加。因?yàn)槭褂媒處熁蛲閳?bào)告的研究檢測(cè)不出ISS兒童社會(huì)能力的下降，所以信息來(lái)源顯然是重要的研究設(shè)計(jì)問(wèn)題。

    關(guān)于社會(huì)心理功能的研究結(jié)果可能部分依賴于矮身高樣本是來(lái)自于臨床就診兒童還是一般人群。在一項(xiàng)研究中，就診的和非就診的矮身高兒童與一般對(duì)照青少年的比較說(shuō)明，僅就診組表現(xiàn)出了顯著的更多行為問(wèn)題。但是，其它基于臨床的研究未能證實(shí)矮身高兒童比一般人群兒童有過(guò)多的臨床意義的問(wèn)題。

    對(duì)一般人群中的矮身高社會(huì)心理學(xué)后果的研究加強(qiáng)了這樣的印象，盡管有許多個(gè)體感受到了與身高有關(guān)的社會(huì)心理應(yīng)激，但這樣的青少年兒童的功能是良好的，。

2.1.2. 在成年期的觀察

    在兒童期曾就診的成年人報(bào)告，以前的矮身高對(duì)他們的社會(huì)功能，個(gè)性和尋找伴侶或工作有負(fù)面影響，而非就診的矮身高成年人的生活質(zhì)量未受到損害。在兩組就診的個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)有相對(duì)低的結(jié)婚率、高失業(yè)率以及自己報(bào)告的社會(huì)功能問(wèn)題。

    在有不同疾病的矮身高年輕成年人生活質(zhì)量的研究中，使用了標(biāo)準(zhǔn)的博弈法和時(shí)間交換法“效用”指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在所有病人類別中約4%的生活質(zhì)量降低，病人類別包括ISS（臨床就診的），GHD，特納綜合癥，和慢性腎衰竭。與此相反，在非就診的ISS情況下不存在矮身高對(duì)生活質(zhì)量有有害影響的證據(jù)。這些效用指標(biāo)普遍應(yīng)用于健康經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，通過(guò)在問(wèn)題緩和與一定風(fēng)險(xiǎn)水平之間做出選擇，以提供應(yīng)答者問(wèn)題嚴(yán)重程度指數(shù)，得出矮身高或其它問(wèn)題對(duì)生活質(zhì)量影響的綜合性估價(jià)。在另外的研究中，GH治療與未治療的年輕矮身高成年人組報(bào)告了類似的良好生活質(zhì)量（包括效用測(cè)量方法）。

    也有關(guān)于身高與生活質(zhì)量之間相關(guān)系數(shù)的人群研究，最近的基于人群的研究表明，成年身高與自毀之間的相關(guān)系數(shù)高度負(fù)相關(guān)（身高每增加5cm，自毀風(fēng)險(xiǎn)下降9%），除了與矮身高有關(guān)的社會(huì)心理應(yīng)激是自毀發(fā)生率增長(zhǎng)的原因之外，作者還認(rèn)為，作用于生長(zhǎng)不良、智力以及精神病學(xué)癥狀的早期負(fù)面發(fā)育可能引發(fā)了這種關(guān)系。另外一項(xiàng)基于人群的研究顯示，身高和與健康有關(guān)的生活質(zhì)量（使用EQ-5D問(wèn)卷）之間顯著相關(guān)（負(fù)），提出身高增加1SDS預(yù)測(cè)了身高矮于-2SDS受試者的EQ-5D得分6.1%的改善。

    傷害顯著矮身高受試者的另外一個(gè)可能來(lái)源是一定職業(yè)中（航空、軍事、執(zhí)法、消防等）的身高限制。而且，顯著矮身高對(duì)于每天生活的活動(dòng)和安全性也有顯著影響，例如汽車安全氣囊的嚴(yán)重?fù)p傷，雖然這種風(fēng)險(xiǎn)可能小于急診醫(yī)學(xué)與國(guó)家碰撞分析中心所提出的可能性。他們認(rèn)為絕大多數(shù)矮身高個(gè)體得益于氣袋的存在。

2.1.3. 結(jié)論

    大部分研究證實(shí)了矮身高與負(fù)面社會(huì)經(jīng)歷有關(guān)。盡管存在社會(huì)心理應(yīng)激，但文獻(xiàn)也同樣提示社會(huì)能力、行為與情感功能以及生活質(zhì)量在正常范圍之內(nèi)。

    與矮身高有關(guān)的負(fù)面的社會(huì)心理經(jīng)歷可能增加了就診而生長(zhǎng)評(píng)價(jià)的可能性，但是由于不同研究之間的不一致性，尚不能說(shuō)明就診者的社會(huì)心理適應(yīng)性與未就診的一般人群矮身高個(gè)體有顯著的差異。

    兒科醫(yī)師所評(píng)價(jià)的ISS兒童亞組代表性地報(bào)告了被欺辱和幼兒化，并可能比對(duì)照人群表現(xiàn)出較低的社會(huì)反應(yīng)能力和稍多的行為問(wèn)題。適應(yīng)矮身高的較大個(gè)體差異可能與幾種風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)因子有關(guān)，包括父母的態(tài)度和流行的文化看法。

    不同研究結(jié)果之間的可變性可歸因于方法學(xué)因素，包括研究人群的選擇（就診或基于人群的），使用的評(píng)價(jià)結(jié)果參數(shù)（社會(huì)心理應(yīng)激源、社會(huì)心理適應(yīng)、或心理病理學(xué)），以及研究工具（一般的或特定疾病的）。因?yàn)樘囟康氖遣煌挲g與性別的矮身高個(gè)體，所以應(yīng)答組（例如，兒童或青少年本人，父母，教師或同伴）也有很大的關(guān)系，而且也存在不同的其它風(fēng)險(xiǎn)與保護(hù)因素。除了信息來(lái)源和特別治療者之外，要考慮的重要因素可能是參加研究者對(duì)于身高/生長(zhǎng)可變性的了解。本文可以預(yù)測(cè)，使用隱蔽身高/生長(zhǎng)的變量進(jìn)行研究，可能檢測(cè)出與所報(bào)告的生活質(zhì)量?jī)H有較低/或較弱的相關(guān)。

2.2. 在ISS的處理中如何維護(hù)倫理原則？

    ISS兒童的GH治療，特別是在經(jīng)濟(jì)上和倫理上存在很大的爭(zhēng)論。這些爭(zhēng)論可以分為4個(gè)方面的問(wèn)題。

    首先， 存在ISS兒童的治療應(yīng)作為減輕“失能”（痛苦）的，還是“增強(qiáng)”（整形醫(yī)學(xué)）手段的問(wèn)題。有人主張，普遍的ISS治療可能產(chǎn)生身高高于原來(lái)一直不符合治療條件兒童的亞組。那么治療的兒童可能是得益于有人比他們更矮的事實(shí)，也就是說(shuō)，如果矮身高是一個(gè)問(wèn)題，那么使一名兒童較高是以其它兒童較矮為代價(jià)的。在美國(guó)治療人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中，進(jìn)行治療的白人中等階層兒童比少數(shù)民族人群更多。在本質(zhì)上，這種意見(jiàn)是“為什么治療不能稱為其為疾病的，未導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降的正常兒童的身體特征？-特別是在財(cái)政后果相當(dāng)重要時(shí)！”。在這種情況下，通常使用 “heightism”一詞，來(lái)強(qiáng)調(diào)社會(huì)中對(duì)高身高的肯定性傾向。ISS的GH治療“是父母所尋求的，他們認(rèn)為下述兩種情況是真實(shí)的：第一是GH能夠使兒童長(zhǎng)高，第二是身高長(zhǎng)高對(duì)兒童有益”。第二個(gè)假定尚未得到證實(shí)。

    第二，曾有人提出，假設(shè)可能鑒別出失能并決定對(duì)兒童治療，醫(yī)學(xué)的職責(zé)是消除失能。因此，可能僅保護(hù)了治療后達(dá)到不再是身體失能界點(diǎn)（例如 -2 SDS以上）的那些兒童。

    第三，有人可能感到驚奇，如果非GH缺乏矮身高兒童的治療可能不損傷到兒童，那么憑什么說(shuō)將違反最重要的醫(yī)學(xué)原則（無(wú)害治療）。關(guān)于這一點(diǎn)，所認(rèn)為的損害可能來(lái)自于長(zhǎng)期有侵害治療中對(duì)兒童矮身高的“聚焦”?！熬劢瑰e(cuò)覺(jué)”的研究可能引起這樣的一種認(rèn)識(shí)，心理上的風(fēng)險(xiǎn)存在于聚焦于身高的個(gè)體，而非適應(yīng)性應(yīng)對(duì)策略。沿同樣的思路考慮，也可以注意到“聚焦于成年身高的達(dá)到而忽視矮身高的重要心理學(xué)方面、侵入性干涉可能引起損害的問(wèn)題、以及父母在兒童發(fā)育中所必然承擔(dān)的角色。

    GH治療的動(dòng)機(jī)可以說(shuō)更多的在于父母的希望，而非兒童所表示出的渴望。曾有人著重說(shuō)明“我們一定不要在認(rèn)識(shí)上和行動(dòng)上將我們的目的強(qiáng)加于給他們，. . .我們所做出的他可以較高的提示可能也損害了他們”。

    第四個(gè)問(wèn)題也與“無(wú)害治療”原則有關(guān)，在對(duì)GH充足的少年給以藥理學(xué)GH劑量尚無(wú)長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)時(shí)，對(duì)未能依法提供知情同意書(shū)的兒童的任何風(fēng)險(xiǎn)是否正當(dāng)合理。

    這些反對(duì)激素治療的爭(zhēng)論來(lái)自于社會(huì)心理學(xué)研究和倫理學(xué)的考慮，匯總?cè)缦拢簩?duì)ISS的治療產(chǎn)生中等程度的益處，可能產(chǎn)生的不利影響為：（1）治療后矮身高兒童可能仍然較矮，因而“社會(huì)陳規(guī)與偏見(jiàn)”得以繼續(xù)；（2）可能促進(jìn)了病人和父母的“聚焦錯(cuò)覺(jué)”；（3）GH治療的心理學(xué)/生活質(zhì)量益處的證據(jù)不足。

    雖然這些爭(zhēng)論支持限制對(duì)ISS兒童使用GH治療，但也存在有利于治療（在仔細(xì)選擇的病例）的論據(jù)。首先，有人認(rèn)為，在批準(zhǔn)對(duì)有正常GH分泌狀態(tài)的不同類群矮身高（特納綜合癥、Prader–Willi綜合癥、慢性腎病、SGA）兒童進(jìn)行治療的國(guó)家中，因?yàn)槲粗砀卟∫蚨谥委熤斜慌懦遣还降摹?duì)于上述類別的矮身高兒童，很少有關(guān)于矮身高對(duì)生活質(zhì)量的影響及對(duì)治療的反應(yīng)的資料。但現(xiàn)有的資料提示與ISS的研究結(jié)果相似。在澳大利亞，不管何種病因的嚴(yán)重矮身高都是治療的適應(yīng)癥，這種觀點(diǎn)似乎比其它國(guó)家的規(guī)定更為理性。第二，也有人認(rèn)為，決定治療或不治療在原則上是屬于醫(yī)生職責(zé)的問(wèn)題，必須根據(jù)個(gè)體基礎(chǔ)，考慮特定兒童的所有相關(guān)因素取得答案。

    這些重要的警告的結(jié)果，促進(jìn)了醫(yī)生在對(duì)比GH治療可能的社會(huì)心理后果和改變青春期發(fā)育（GH與GnRH類似物結(jié)合治療）的情況下，仔細(xì)權(quán)衡增強(qiáng)生長(zhǎng)在兒童期、青春期和成年期的可能益處。

    在關(guān)于這個(gè)主題的各種發(fā)表物，以及作者和共識(shí)會(huì)議參加者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們建議，在決定任何形式的治療前，特定GH治療除外，臨床醫(yī)生應(yīng)注意幾個(gè)問(wèn)題：第一，應(yīng)考慮兒童及其家庭的要求和應(yīng)對(duì)與矮身高應(yīng)激相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素，認(rèn)清兒童的利益是第一位的。這就意味著臨床醫(yī)生有時(shí)必須忍受父母的壓力，特別是懷疑父母一方有精神病理學(xué)疾病時(shí)。治療也應(yīng)當(dāng)包括兒童的正式同意。

    第二，應(yīng)當(dāng)提供不同治療方案的有效性和可能的不利影響的全部信息（包括治療的解釋與目的、成年身高預(yù)測(cè)的不確定性、不一致結(jié)果的概要、可能的反應(yīng)范圍、GH治療長(zhǎng)期副作用的可能性、以及針對(duì)身高應(yīng)激的社會(huì)心理學(xué)策略）。第三，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行成本-效益比較分析。在這些過(guò)程中，臨床醫(yī)生可能也要?jiǎng)褡枘切┱J(rèn)為較高的身高與生活質(zhì)量改變有關(guān)的預(yù)期。第四，也建議治療開(kāi)始之前要對(duì)無(wú)反應(yīng)給以詳細(xì)說(shuō)明，討論停止治療的標(biāo)準(zhǔn)。最后，在治療期間應(yīng)有連續(xù)的有效性和安全性的評(píng)價(jià)，有時(shí)，這些評(píng)價(jià)可能要導(dǎo)致停止治療。

2.3. 什么是應(yīng)治療的指征？

2.3.1. 生長(zhǎng)學(xué)的

    通常使用年齡和生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（身高SDS）來(lái)決定對(duì)矮身高兒童的治療。但是精確的界值依賴于所使用的藥物類別，以及償付的政策。在美國(guó)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的ISS定義為“身高SD≤2.25，同時(shí)生長(zhǎng)速度使其不可能達(dá)到成年身高正常范圍，骨骺仍未閉合的兒科病人，并且診斷評(píng)價(jià)排除了應(yīng)當(dāng)進(jìn)行觀察的或以另外手段治療的其它矮身高病因的兒童”。在歐洲，對(duì)ISS兒童的GH治療目前尚未有官方的說(shuō)明，因此仍未確定身高SDS的界值。對(duì)于SGA矮身高兒童，歐洲選擇的身高SDS界值為-2.5。

    另外的生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可能是預(yù)測(cè)的成年身高。通常認(rèn)為，有預(yù)測(cè)成年身高正常的矮身高兒童是不必治療的一個(gè)理由，例如在體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲。在身高范圍的另一端，某些兒童的生長(zhǎng)處于正常范圍內(nèi)的下限（例如在-1和-2SDS之間），在相對(duì)較小年齡上進(jìn)入青春期，這樣的兒童存在低成年身高的風(fēng)險(xiǎn)。在GH與GnRH類似物(GnRHa) 結(jié)合治療、以及最近的與芳香化酶抑制劑結(jié)合治療的各臨床試驗(yàn)中，就是針對(duì)了這樣的青少年受試者。

    關(guān)于年齡，根據(jù)美國(guó)的注冊(cè)，兒童的骨骺應(yīng)尚未融合，但未確定年齡的下限。在歐洲尚未做出決定，但有可能提出較低的年齡下限。在這種尺度的上端（骨齡提前），一般認(rèn)為僅應(yīng)用GH治療的效果是有限的，在極個(gè)別情況下可以考慮GH與GnRHa（或芳香化酶抑制劑）結(jié)合治療。在對(duì)ISS的臨床試驗(yàn)中，通常使用12-13歲的年齡限度。在澳大利亞，GH治療的適應(yīng)癥為GH缺乏或很矮的身高(<1st百分位數(shù))，同時(shí)有低身高速度(<P25，依據(jù)骨齡的)和估價(jià)的低成年身高。這就意味著ISS兒童只要足夠矮就可成為GH治療的候選者。< P>

2.3.2. 生物化學(xué)的（IGF-I）

    對(duì)于ISS兒童已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的評(píng)價(jià)，以尋求對(duì)存在某些IGF缺乏綜合癥變異體觀點(diǎn)的支持。支持這種觀點(diǎn)的某些證據(jù)為，ISS兒童人群平均IGF水平較低，而其范圍比GHD更大。在研究GH效果的臨床實(shí)驗(yàn)中，未使用生化指標(biāo)作為進(jìn)入研究的標(biāo)準(zhǔn)。在多重比較分析中，某些研究中的低血漿IGF-I與更穩(wěn)健的生長(zhǎng)反應(yīng)相關(guān)，但不是所有的研究都如此。似乎是GH釋放紊亂導(dǎo)致IGF生成水平較低。因?yàn)镚H分泌減少以及GH敏感性降低引起低水平的IGF-I，所以并不奇怪，血漿IGF-I不是生長(zhǎng)反應(yīng)的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。這可以解釋，為什么在真正GHD范圍之內(nèi)的ISS受試者，IGF-I水平不能有效預(yù)測(cè)對(duì)GH的反應(yīng)。某些研究者認(rèn)為，對(duì)GH治療無(wú)反應(yīng)而有低IGF-I水平的ISS兒童可作為IGF-I治療的候選者，但尚無(wú)臨床試驗(yàn)結(jié)果。

2.3.3. 心理學(xué)的

    對(duì)于矮身高是否應(yīng)當(dāng)開(kāi)始進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療的決定，臨床醫(yī)生可評(píng)價(jià)矮的程度、兒童的應(yīng)對(duì)能力，以及對(duì)生長(zhǎng)有正向效果的可能性。在譜（范圍）的一端，即身高不矮的矮身高兒童不應(yīng)考慮治療，而在譜的另一端，臨床醫(yī)生更可能考慮對(duì)這些受到矮身高損害的兒童給以激素治療。但是，有報(bào)告認(rèn)為，臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)心理學(xué)問(wèn)題及應(yīng)對(duì)的能力是有限的。

    關(guān)于心理學(xué)咨詢，應(yīng)當(dāng)勸告有心理應(yīng)激的兒童去看心理學(xué)醫(yī)生。應(yīng)由心理衛(wèi)生專業(yè)人員決定評(píng)價(jià)的廣度和可能的治療計(jì)劃。理想的兒科內(nèi)分泌組中應(yīng)包括心理衛(wèi)生專業(yè)人員。

2.4. 不同治療藥物的作用是什么？

2.4.1. 氧雄龍

    在青春期前的矮身高兒童，使用雄性激素治療的兩個(gè)主要方面為：矮身高，特別是在10-14歲之間的和14歲后延遲的男孩，我們主要討論前者的情況。在年齡較小的兒童，體質(zhì)性延遲可能是一種診斷（根據(jù)我們的定義屬于非家族性矮身高，ISS的一個(gè)亞組），口服氧雄龍已經(jīng)得到廣泛使用，氧雄龍為一種雄性激素，男性化作用低于睪酮。在幾項(xiàng)對(duì)照研究中，3個(gè)月-4年的氧雄龍治療使線性生長(zhǎng)速度由3cm/yr增加到5cm/yr，而無(wú)不利影響，也未降低實(shí)際的和預(yù)測(cè)的成年身高。氧雄龍的生長(zhǎng)促進(jìn)作用似乎與它的雄性和合成作用有關(guān)，而不是增強(qiáng)GH-IGF軸。在使用這種藥物治療的第一年身高速度增加，但骨齡可能僅相對(duì)加速，對(duì)于成年身高可能無(wú)顯著地陽(yáng)性效果。

    氧雄龍也是一種合成代謝藥物，肯定影響肌肉蛋白合成，因而增加肌肉的大小。對(duì)于肌肉瘦弱的矮身高男孩，特別需要這種作用。因此，由線性生長(zhǎng)的觀點(diǎn)來(lái)看，如果最重要是增加青少年的生長(zhǎng)，那么就可以給予氧雄龍；而如果更重要的是增加成年身高，那么氧雄龍就不適用了。

2.4.2. 睪酮

    在ISS亞類-體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲病人，性腺類固醇是普遍的混淆因素。除了矮身高之外，通?？紤]更多的問(wèn)題是肌肉數(shù)量和青春期前體質(zhì)的下降。對(duì)于青春期延遲男孩，考慮到促進(jìn)生長(zhǎng)和強(qiáng)力蛋白合成的可能性，合理治療方法是應(yīng)用睪酮酯。這種治療的目的是在增加身高速度和瘦體重的同時(shí)，發(fā)動(dòng)或增強(qiáng)第二性征發(fā)育。

    睪酮治療增加短期的生長(zhǎng)速度，均不影響預(yù)測(cè)的或測(cè)量的成年身高。劑量的范圍在每月50-200mg，對(duì)生長(zhǎng)速度有陽(yáng)性效果而無(wú)骨齡過(guò)度增加，對(duì)成年身高無(wú)損害作用，但大劑量情況下除外。有趣的研究曾經(jīng)表明，6個(gè)月的睪酮治療未影響青春期發(fā)身速度。睪酮可能有重要的心理益處，但它的應(yīng)用可能受到過(guò)多的限制。

2.4.3. IGF-I

    鑒于圍繞GH促進(jìn)IGF生成作用可能存在不同程度的抵抗的問(wèn)題有相當(dāng)多的討論，所以進(jìn)行IGF-I治療試驗(yàn)似乎是合理的。關(guān)于將IGF-I治療嚴(yán)重原發(fā)性GHD兒童的結(jié)果外推到IGF-I水平較低的ISS兒童的有效性和安全性，目前尚無(wú)發(fā)表的資料。一種理性的方法是，對(duì)GH的生長(zhǎng)反應(yīng)和IGF-I生成不足的兒童進(jìn)行這樣的治療，但要看到各種短期IGF-I生成試驗(yàn)，例如Buckway et al.所報(bào)告的一種試驗(yàn)，都未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的檢驗(yàn)。

2.4.4. 芳香化酶抑制劑

    目前對(duì)生長(zhǎng)板生物學(xué)已有了較多的了解，顯然是激素環(huán)境、以及固有的有限軟骨細(xì)胞增生能力最終導(dǎo)致生長(zhǎng)的停止。骨齡是生長(zhǎng)板老化的指標(biāo)，因此常用來(lái)輔助估價(jià)生長(zhǎng)的可能性。雌性激素加速骨齡成熟，因此，雌性激素在骺生長(zhǎng)板成熟中的作用及其假設(shè)的終止生長(zhǎng)的中樞性作用提示，阻斷雌性激素生成或作用能夠延長(zhǎng)生長(zhǎng)期的可能性。雌性激素受體或芳香化酶基因突變病人的研究證實(shí)，雌性激素是骨骺融合的主要原因。但是，雌性激素似乎不是骨成熟的唯一原因。芳香化酶抑制劑可能是有效增加男孩生長(zhǎng)的有效方法，雄性激素的繼續(xù)存在刺激生長(zhǎng)，由于消除了雌性激素的作用骨齡增長(zhǎng)減慢。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究中，使用強(qiáng)力芳香化酶抑制劑-來(lái)曲唑降低了也接受睪酮治療的矮身高男孩的骨成熟速度，延遲了青春期。這種治療方案顯著增高了預(yù)測(cè)的成年身高(治療組平均為182.1cm；安慰劑治療組平均175.2 cm)。在Hero et al.所進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，以來(lái)曲唑治療2年的青春期前ISS男孩，預(yù)測(cè)的成年身高增高5.9cm，骨齡身高增加0.7 SDS。但是，這種治療策略與較低的IGF-I濃度有關(guān)。以芳香化酶抑制劑短期治療未損害骨的礦化和精子發(fā)生。但是，降低芳香化酶活性的長(zhǎng)期安全性仍有待于證實(shí)。

    最近，對(duì)GH缺乏的青春期男孩，使用另一種芳香化酶抑制劑-阿那曲唑的安慰劑對(duì)照、雙盲的隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)研究中，阿那曲唑顯著減慢了由骨齡測(cè)定的骨骺融合速度，在治療2年時(shí)預(yù)測(cè)的成年身高和骨齡身高SDS增加4.5cm，在3年時(shí)增加6.7cm，而僅以GH治療的病人在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上增長(zhǎng)了1.0cm。這種藥物有較高的安全性，在這個(gè)研究組中正仍在搜集長(zhǎng)期的成年身高數(shù)據(jù)。在理論上，可以考慮GH與氧雄龍結(jié)合治療，但尚未進(jìn)行實(shí)踐研究。

    改變女孩的芳香化酶活性尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究。在理論上，出于增加促性腺激素以及在芳香化酶阻斷后的睪酮濃度增加而出現(xiàn)卵巢囊腫的考慮，在對(duì)少年女孩使用這類化合物之前需要仔細(xì)的系統(tǒng)研究。芳香化酶抑制劑已經(jīng)被用于卵巢雄性激素過(guò)多癥而不育的婦女。

    在一項(xiàng)無(wú)對(duì)照的研究中，在對(duì)青春期男孩與GH聯(lián)合治療時(shí)，有選擇性的雌性激素受體調(diào)節(jié)劑-它莫西芬降低了骨成熟速度，增加了預(yù)測(cè)的身高。

2.4.5. GnRH類似物（GnRHa）

    GnRH激動(dòng)劑有兩種作用-降低生長(zhǎng)速度和骨齡的增長(zhǎng)，因而產(chǎn)生對(duì)成年身高的反作用。僅RnRH治療引起生長(zhǎng)速度下降，很可能是由于夜間GH峰的幅度下降而對(duì)脈沖頻率無(wú)影響所致。

    在無(wú)性早熟的ISS兒童，單獨(dú)使用GnRHa的影響似乎在0-4cm之間。當(dāng)在短期（2年左右）使用時(shí)，對(duì)成年身高的影響可以忽略。Carel推斷，如果在較長(zhǎng)時(shí)間中（4年左右），僅用GnRHa治療，在骨齡無(wú)增長(zhǎng)情況下的緩慢生長(zhǎng)速度，約每年增加成年身高1cm。在所收養(yǎng)的非工業(yè)化國(guó)家女孩，僅GnRHa對(duì)成年身高SDS的作用雖然較小，但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

    在青春期生理正常病人所進(jìn)行的GnRHa與GH結(jié)合治療也已經(jīng)應(yīng)用于不同的臨床狀況。已經(jīng)證明，這種治療增加了青春期正常的正常矮身高女孩、GH缺乏的青春期男女孩、兒童期中期至青春期初期收養(yǎng)女孩的身高。但是，在KIGS和NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)中的大部分為GH缺乏病人（可能混合有ISS病人）的樣本，未能證實(shí)GnRHa+GH治療方案的益處。但這樣的資料是匯集的非隨機(jī)化病人的回顧性數(shù)據(jù)。

     使用GnRHa+GH治療與未治療比較的隨機(jī)化研究表明，對(duì)成年身高的影響也接近5cm。骨礦物質(zhì)密度可能受到損害，但其差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。雖然ISS兒童在青春期前身高顯著增加的重要性與GH缺乏病人相同，但額外治療的成本和青春期發(fā)身緩慢進(jìn)展的可能負(fù)面影響減小了對(duì)這種治療的積極性。但結(jié)合治療仍然是青春期開(kāi)始時(shí)生長(zhǎng)顯著延遲病人的治療選擇。

2.4.6. 其它藥物

    在1980s和1990s初期，研究出來(lái)幾種對(duì)GH有刺激作用的藥物，例如口服精氨酸、可樂(lè)寧、鳥(niǎo)氨酸2-谷氨酸和賽庚啶。盡管有幾項(xiàng)短期陽(yáng)性結(jié)果的研究，但長(zhǎng)期臨床實(shí)驗(yàn)證明這些藥物不增加生長(zhǎng)或成年身高。最近，GHRH或GH釋放肽(GHRPs)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，似乎引起一定的身高速度增長(zhǎng)，但是尚無(wú)長(zhǎng)期結(jié)果的報(bào)告。

2.4.7. 咨詢

    雖然可以認(rèn)為激素治療增加身高是對(duì)心理問(wèn)題的治療，但也有其它的可能性。調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素模型提出了針對(duì)社會(huì)心理應(yīng)激源、應(yīng)對(duì)策略和社會(huì)支持的幾種心理學(xué)和社會(huì)干涉的可能性。但是某些風(fēng)險(xiǎn)因素難以改變：“社會(huì)定型和偏見(jiàn)是持久的，在改變他們的態(tài)度和對(duì)兒童有效治療加以限制的過(guò)程中，將我們的兒童作為犧牲品是不公平的”。

    可以合理的假設(shè)，通過(guò)集中于身高以外的其它因素可以改善社會(huì)心理調(diào)整。曾有人提出“支持對(duì)矮身高適應(yīng)過(guò)程的社會(huì)心理學(xué)干涉，增強(qiáng)應(yīng)對(duì)應(yīng)激經(jīng)歷的個(gè)人資源以及減少偏見(jiàn)的社會(huì)活動(dòng)是值得去做的，可代替或作為激素治療的輔助手段”。但是，就我們所知，僅有一項(xiàng)研究（書(shū)籍中的一章）報(bào)告了這些干涉的效果。而且在我們的經(jīng)歷中，即使沒(méi)有醫(yī)學(xué)治療也僅有很少的兒童及其父母愿意去看臨床心理醫(yī)生。

2.5. 有針對(duì)不同亞類病人的特殊治療嗎？

    在CDGP兒童，GH可能并不是選擇的藥物，而性類固醇激素可能是更適合的治療（特別是在男孩，臨床表現(xiàn)比女孩更常見(jiàn)）。通常廣泛使用睪酮或氧雄龍分別治療青春期和青春期前男孩的這種疾病，而對(duì)雌性激素治療晚熟女孩的經(jīng)驗(yàn)還較少。對(duì)于青春期開(kāi)始較早的ISS男孩可考慮GH結(jié)合GnRHa或芳香化酶抑制劑治療。如果IGF-I濃度很低并對(duì)GH的生長(zhǎng)反應(yīng)很差，雖然尚缺乏對(duì)這一人群的有效性和安全性的資料，但可選擇IGF-I治療。對(duì)于非CDGP的其它的ISS亞類，缺乏堅(jiān)實(shí)的GH有效性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但關(guān)于骨齡延遲預(yù)測(cè)價(jià)值的數(shù)據(jù)可作為無(wú)骨齡延遲兒童停止藥物治療的依據(jù)。

2.6. 預(yù)測(cè)身高和/或目前身高在決定治療中的作用是什么？

    在美國(guó)GH治療ISS適應(yīng)癥的標(biāo)注中，給出了目前身高SDS的界值，以及預(yù)測(cè)的成年身高較低的注釋。對(duì)于這句話的適當(dāng)解釋，我們應(yīng)當(dāng)了解到在個(gè)體基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)的成年身高是相當(dāng)不準(zhǔn)確的，特別是在ISS兒童。在對(duì)照組ISS受試者的縱斷研究中，骨齡的延遲對(duì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性有很大的影響，在骨齡延遲約2歲時(shí)平均成年身高接近預(yù)測(cè)的成年身高，但如果骨齡不延遲，成年身高超過(guò)最初的預(yù)測(cè)身高，如果存在顯著的骨齡延遲（2歲以上），成年身高比預(yù)測(cè)的身高低很多。同一研究也表明，如果骨齡延遲更多，GH對(duì)成年身高增長(zhǎng)的效果更大。

    在個(gè)體兒童，綜合考慮所有臨床和生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)（目前和預(yù)測(cè)的身高）、青春期發(fā)身和骨齡增長(zhǎng)速度、目前身高和靶身高之間的差異和心理學(xué)問(wèn)題來(lái)做出處理的決定。

2.7. 身高＞2.25SDS或特定區(qū)域標(biāo)準(zhǔn)的兒童應(yīng)當(dāng)考慮促進(jìn)生長(zhǎng)治療嗎？

    除了目前身高外，在決定過(guò)程中骨齡延遲、預(yù)測(cè)的成年身高和發(fā)身等級(jí)也發(fā)揮作用。在預(yù)測(cè)的成年身高較低時(shí)，根據(jù)實(shí)際身高以及青春期發(fā)身開(kāi)始較早或進(jìn)展迅速，和/或骨齡提前，可以考慮GH結(jié)合GnRHa或芳香化酶抑制劑治療。

2.8. 如何確定對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)治療或提高成年身高治療的生長(zhǎng)反應(yīng)？
2.8.1. 生長(zhǎng)學(xué)特征

    充分準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)GH治療長(zhǎng)期反應(yīng)是有臨床價(jià)值的，但臨床證明存在困難，主要與治療成效的定義有關(guān)，這是一個(gè)在確定最初生長(zhǎng)反應(yīng)以及整體成功的各種不同參數(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合的復(fù)雜問(wèn)題。

    2.8.1.1.第一年的生長(zhǎng)反應(yīng)：可由三種不同的參數(shù)確定第一年的生長(zhǎng)反應(yīng)：（1）以cm/yr表示的絕對(duì)身高生長(zhǎng)速度；（2）以標(biāo)準(zhǔn)差分值表示的第一年內(nèi)的年齡或骨齡的身高速度(HV-SDS)；（3）治療開(kāi)始和治療1年之間身高SDS的變化（△-身高SDS或DHSDS）。

    在這些參數(shù)中，如果分析中年齡作為協(xié)變量，那么只能使用身高速度（cm/yr）,因?yàn)樵谇啻浩谇吧砀咚俣入S年齡而下降。為此，最近針對(duì)不同疾病診斷構(gòu)建了對(duì)GH治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)的圖表，包括有ISS。這些生長(zhǎng)圖表依據(jù)于NCGS數(shù)據(jù)庫(kù)，以生長(zhǎng)速度的平均數(shù)±1SD表示。作者認(rèn)為，身高生長(zhǎng)速度等于或高于平均數(shù)減1SD，說(shuō)明出現(xiàn)了趕上生長(zhǎng)。另外，可以使用個(gè)體化的預(yù)測(cè)模型。關(guān)于第二個(gè)后果變量，根據(jù)美國(guó)和歐洲對(duì)SGA病人進(jìn)行GH治療的標(biāo)注，在治療1年后如果身高生長(zhǎng)速度SDS低于+1，應(yīng)當(dāng)停止治療。

    第三個(gè)可能的第一年生長(zhǎng)反應(yīng)參數(shù)是第一年治療的身高SDS變化，這個(gè)參數(shù)可能具有理論和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檫@是定義趕上生長(zhǎng)的最好方法。生長(zhǎng)反應(yīng)好與差的最好的界值尚不清楚，但可能是第一年治療增加0.3-0.5 SDS。但身高SDS的增加也隨年齡而不同，也可能產(chǎn)生類似于上述HV的偏差。通過(guò)分析NCGS和其它注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的資料，正在制訂GH治療中特定年齡和性別的△身高SDS圖表。

    某些研究者使用了身高速度的變化（治療第一年的身高速度減開(kāi)始治療前的身高速度），并使用了傳統(tǒng)的>2 cm/year最小生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)。也有些人將GHD兒童對(duì)GH反應(yīng)良好定義為治療1年后身高速度加倍。這種方法的優(yōu)點(diǎn)是考慮了身高速度對(duì)年齡的依賴性。但是其不足是開(kāi)始治療前1年的身高速度通常是不準(zhǔn)確的，并且由于選擇偏差而可能相對(duì)偏低，因?yàn)檎鎸?shí)的反應(yīng)也包括了在低基線速度后由于趨均數(shù)回歸而增加的身高速度，這就將導(dǎo)致過(guò)高估價(jià)生長(zhǎng)反應(yīng)。顯然，根據(jù)特定疾病診斷，制訂特定年齡和性別的GH治療反應(yīng)GV和DHSDS圖表，對(duì)于確定ISS兒童對(duì)GH的臨床反應(yīng)是非常有價(jià)值的。

    最近報(bào)告了處理GH治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)的可能程序。

    2.8.1.2. 成年身高的增高：最近，有幾個(gè)ISS研究組群已經(jīng)達(dá)到了成年身高，將得到關(guān)于GH治療長(zhǎng)期效果的總體描述。但應(yīng)當(dāng)使用的結(jié)果指標(biāo)的不可靠而妨礙了對(duì)其的解釋，因?yàn)閭€(gè)體的成年身高預(yù)測(cè)相當(dāng)?shù)牟粶?zhǔn)確。在全組水平上，評(píng)價(jià)治療成功的替代參數(shù)有成年身高、實(shí)際成年身高與預(yù)測(cè)成年身高的差值（以cm或SDS表示）、成年身高與開(kāi)始治療時(shí)身高SDS差值、成年身高與靶身高之間的差值。然而，這些結(jié)果指標(biāo)都與一個(gè)或更多的基線生長(zhǎng)學(xué)特征指標(biāo)高度相關(guān)。最普遍使用的參數(shù)是成年身高與預(yù)測(cè)成年身高之間的差值，但骨齡讀數(shù)存在顯著的觀察者內(nèi)和觀察者間的變異，不同的骨齡和預(yù)測(cè)方法得出了不同的結(jié)果。在理論上，也可以使用ISS參考標(biāo)準(zhǔn)圖上的身高SDS變化，但I(xiàn)SS自然生長(zhǎng)史的異質(zhì)性降低了這種方法的吸引力。

    如果研究設(shè)計(jì)不是隨機(jī)化臨床實(shí)驗(yàn)，那么方法學(xué)的問(wèn)題就特別重要了。當(dāng)僅應(yīng)用成年身高SDS時(shí)，初始身高SDS和開(kāi)始時(shí)的骨齡延遲應(yīng)當(dāng)作為協(xié)變量。而且ISS病人的特征也有關(guān)系，因?yàn)榉荈SS的兒童具有成年身高低于FSS兒童的傾向。FSS與非FSS組之間的成年身高與初始身高SDS的差（身高SDS的增加）是相當(dāng)不同的，并依賴于骨齡的延遲。如果骨齡大于6歲，只能夠使用對(duì)照組成年身高SDS減基線預(yù)測(cè)的成年身高（PAH）。最后，在未治療ISS兒童，非FSS組的成年身高減靶身高比FSS組低許多。根據(jù)這些觀察，要正確地分析治療反應(yīng)顯然需要適當(dāng)?shù)膶?duì)照組（最好隨機(jī)化的）。然后應(yīng)進(jìn)行多元回歸分析，分析這些不同協(xié)變量對(duì)GH治療的影響。

    除了對(duì)身高的影響之外，也可以評(píng)價(jià)對(duì)身體組成和成熟參數(shù)的影響。

2.8.2. 生物化學(xué)特征

    在GH治療中，通常測(cè)量血漿IGF-I，其濃度升高與身高速度變化同時(shí)出現(xiàn)。在治療中主要應(yīng)用IGF-I來(lái)檢驗(yàn)劑量的適宜性和順從性，也作為安全性的參數(shù)以防止過(guò)度治療。一般來(lái)說(shuō)，IGF-I水平的目標(biāo)應(yīng)在0 SDS以上。

2.8.3. 心理學(xué)特征

    對(duì)于嚴(yán)重矮身高的心理學(xué)后果和治療的價(jià)值可能仍然存在較多的爭(zhēng)論，其原因在于方法學(xué)的問(wèn)題，包括有長(zhǎng)期進(jìn)行安慰劑對(duì)照研究的困難、選擇參加這類研究的病人的確認(rèn)問(wèn)題、以及目前的心理學(xué)測(cè)試手段是否對(duì)矮身高特定損害的敏感性問(wèn)題。

    此外，矮身高對(duì)心理狀態(tài)的影響一般較輕，如2.1段所述。這就意味著任何形式的治療對(duì)心理功能的改善余地都很小。因此以GH治療個(gè)體兒童達(dá)到較高成年身高的益處將最終在一定程度上依賴于身高的重要性。就樣，矮身高的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括心理學(xué)的內(nèi)容以及適應(yīng)性應(yīng)對(duì)策略的鑒別。

    對(duì)任何生長(zhǎng)治療的心理學(xué)響應(yīng)特征可以在2.1段描述的三種水平上表示。

2.9. 臨床實(shí)驗(yàn)中使用的增加身高治療結(jié)果的指標(biāo)應(yīng)有哪些？

    短期結(jié)果指標(biāo)應(yīng)為：身高速度SDS和身高SDS的變化。以cm/yr表示的身高速度依賴于年齡，因此如果不以年齡修正就不太適當(dāng)。因?yàn)榛€身高速度常常不能有資料證實(shí)或使用其它工具測(cè)量，所以身高速度變化（cm/yr或SDS）是相當(dāng)可變的。除了生長(zhǎng)參數(shù)外，應(yīng)當(dāng)搜集父母報(bào)告的結(jié)果。

    長(zhǎng)期結(jié)果指標(biāo)為：成年身高SDS，成年身高減預(yù)測(cè)成年身高（SDS或cm），成年身高減初始身高SDS，成年身高減靶身高SDS。

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