伊朗特發(fā)性矮身高兒童乳糜瀉發(fā)生率
前言
矮身高是轉診至兒科內分泌醫(yī)生的最常見的原因。許多病人無可鑒別的醫(yī)學異常，被分類為特發(fā)性矮身高（ISS），對于大部分病人遺傳變異是基礎病因。矮身高是眾所周知的兒科乳糜瀉（celiac disease，CD）的特征。最近的研究認為，CD是比生長激素缺乏更為普遍的兒童矮身高病因。在另外一些研究中，發(fā)現某些矮身高病例患有CD而無典型的胃腸癥狀。此外，一些研究提出CD與生長激素缺乏之間存在關聯(lián)。CD的診斷依賴于小腸活檢樣本中空腸粘膜平坦或幾乎平坦，并在無麩質飲食后粘膜再生。未治療的CD病人循環(huán)系存在抗麥醇溶蛋白抗體，甚至在無癥狀病人，肌內膜抗體(antiendomysium, anti-EMA)也是可靠的篩查CD的試驗。免疫熒光檢測方法存在很大的觀察者間的誤差，在技術上難以解釋。此外，普遍使用猴食道組織作為底物，而且檢測費時。轉谷氨酰胺酶（TTG）抗體也有高度敏感性和特異性，通過酶聯(lián)免疫吸收法(ELISA)可檢測對TTG的IgA抗體，用來篩查抗體比EMA試驗更容易。本文的目的是在104名無特定病因的ISS兒童，前瞻性評價CD的臨床和組織學實驗室特征，以及抗麥醇溶蛋白和TTG抗體的敏感性、特異性、陽性和陰性預測值（PPV和NPV）。
材料與方法
受試者為2003-2005年在阿瓦士大學醫(yī)院就診的總計104名（55女，49男）ISS兒童，以性別和年齡調整后的身高小于2nd百分位數，但無特定病因，年齡范圍在2-18歲。就診時記錄所有病人的身高、體重和身高別體重，并且病人及其父母回答CD特定問卷來搜集資料，由醫(yī)院內分泌科室追蹤所有兒童，并經過廣泛的內分泌疾病陰性調查：血清電解質和葡萄糖、出汗試驗、總蛋白和白蛋白、免疫球蛋白A（IgA）、肝和腎功能檢驗，以及促甲狀腺激素、自由甲狀腺素和生長激素的測定。
排除所有已知導致生長延遲的疾病，例如糖尿病、血液學和肝臟疾病、腎臟疾病、胎兒生長障礙、骨代謝疾病和染色體異常。在未發(fā)現矮身高病因時，進行血清IgA 抗-TTG抗體和IgA 抗麥醇溶蛋白抗體（AGA）。AGA由商用ELISA測定方法測量，使用1：100的稀釋血清，結果以AU/ml報告，IgA AGA ≥ 20 AU/mL為陽性。使用商用ELISA藥盒測量抗-TTG抗體，1/10的濃度為陽性。使用內窺鏡鉗獲取所有104名病人的腸活檢樣本。在十二指腸的二分之一和三分之一部分取4-6個活組織樣本，以福爾馬林固定和蘇木精和曙紅染色。以光學顯微鏡分析載玻片，并由有CD經驗的病理學家證實。根據Marsh的標準分類粘膜損害：（1）0型，正常粘膜，滲透損傷前；（2）1型，粘膜結構正常，上皮淋巴細胞侵潤，滲透性損傷；（3）2型，肥厚性腸隱窩，上皮淋巴細胞侵潤，增生性損傷；（4）3型，典型的平坦粘膜，破壞性損傷。研究方案由法學醫(yī)院倫理委員會審查批準，由兒童的父母得到知情同意書。
統(tǒng)計學分析
以平均數±SD報告數據。使用非配對t檢驗進行統(tǒng)計分析，顯著性水平為P<0.05。
結果
CD病人最常見的癥狀是腹瀉（n=13），然后腹部疼痛和腹脹（n=3）；而且受累CD的病人與無CD的病人臨床癥狀無差異。在兩名病人（5.7%）檢測出有家庭CD病史。在診斷時，CD病人組平均體重37.9±13.1，平均身高137.6± 13.1。在這一組病人中，發(fā)現> 2 SD和> 3 SD矮身高的病人分別有30名（85.7%）和（14.3%）（P > 0.05，表1）。
在104名ISS病人進行了小腸活檢。69名病人的十二指腸粘膜組織學正常，組織學分析異常的有35例（33.6%）
組織學分析結果如下：（a）35名病人中15名有正常的粘膜結構，上皮淋巴細胞侵潤；（b）15例有肥厚性腸隱窩，上皮淋巴細胞侵潤和部分絨毛萎縮；（c）5例表現出幾乎全部或全部絨毛萎縮（圖1）。
因此，在本研究中ISS病人中的CD診斷發(fā)生率為33.6%（104名病人中有35名）。在80%（n=28）和88.6%(n=31)的病人分別發(fā)現IgA AGA和I IgA TTG抗體。在所研究的ISS病人中，對CD的TTG抗體特異性和陽性預測值(PPV)分別為94.2%和88.6%。表2說明了陽性和陰性IgA AGA和IgA TTG抗體與CD組織學證據之間的關系，IgA AGA:敏感性80%，特異性88.4%，PPV77.8%，陰性預測值（NPV）89.7%；IgA TTG抗體：敏感性88.6%，特異性94.2%，PPV88.6%，NPV94.2%。內窺鏡特征匯總于圖2.
討論
在普通人群篩查CD的發(fā)生率在1:300至1:100。約50%的兒童完全無癥狀，僅根據這些數字，某些專家提議對所有的成年人和兒童進行CD篩查。在一項未特意針對CD的英國矮身高人群研究中，CD的發(fā)生率為2:180。在無癥狀的矮身高兒童的CD調查研究中，發(fā)生率增長到2%-8%。當其它矮身高病因被除后，發(fā)生率高達59%。雖然以前認為伊朗的CD發(fā)生率很低，但最近的幾項報告澄清了這種誤解。Shahbazkhani報告，健康的伊朗獻血者中麥醇溶蛋白敏感性的最小發(fā)生率為1/166。但是，這些報告都是針對了有典型表現的CD。
我們在一組2003-2005伊朗西南部矮身高兒童，應用最新的診斷CD方法進行了前瞻性調查研究。盡管1/3以上的病人在兒童期有CD臨床癥狀表現，但多年來未能確診這種疾病。過晚的診斷可能導致矮身高和降低女性的生育力。
在過去的20年中，CD的臨床狀況發(fā)生了相當大的變化，目前典型的CD病例百分比以減小，而大都為非典型形式或者說無癥狀的CD。盡管Cacciari et al發(fā)現成年期開始出現癥狀的病人身高正常，但矮身高是公認的CD并發(fā)癥。只有在兒童期出現癥狀的病人成年身高較矮。本研究在104名ISS病人中證明了CD（n=35）的發(fā)生率和臨床特征。年齡的范圍在2-18歲，診斷的平均年齡16.9歲，與Mäki et al研究結果相似。癥狀出現年齡可能改變了臨床狀況，CD較早開始的病人有典型的臨床癥狀，而延遲開始的病人無癥狀表現，例如矮身高。
根據我們的結果，經活檢證實的ISS兒童的CD發(fā)生率為33.6%，因此證明應當在所有矮身高兒童篩查這種疾病。在其它研究中，患有CD的ISS病例比例范圍在18.6%至59.1%。CD病人生長延遲的機制尚不完全了解；曾經提出營養(yǎng)不足，特別是鋅的缺乏、低血清生長調節(jié)素活性、生長激素分泌缺陷等基本機制。在文獻中已經證明，CD與自體免疫疾病，例如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和Sjögren綜合癥之間的聯(lián)系，但在本研究中未檢測出這些疾病。遺傳因素決定了CD的易感性，這已由同一家庭出現多例CD病人而得到證實。在一級親屬中CD的發(fā)病率約10%。在本研究中兄弟姐妹的篩查表明，僅兩同胞有CD（5.7%）。本研究所使用的測試抗體為IgA AGA和IgA TTG，因為CD與總IgA缺乏有關，所以也檢測了總IgA水平，研究結果證明抗肌內膜抗體和抗-TTG抗體對于CD的診斷有高度靈敏性和特異性，并與未治療病人的絨毛萎縮相關，但在IgA缺乏病人出現了假陰性的結果?？漳c活檢仍然是診斷CD的金標準，而非本研究病人所研究的CD血清學和組織學參數。血清學檢驗的敏感性是可變的。在我們的病人，TTG抗體檢驗對于CD的診斷有較高的敏感性和特異性。我們也檢驗的IgA缺乏，發(fā)現所有病人都有正常的IgA數值，然而這些陰性結果并不能夠排除CD。Shamir et al使用多種血清學方法來診斷無活動的CD，證明僅使用任何血清學血清學指標，包括熒光免疫測定的EMA抗體，都低估了CD的發(fā)生率。我們發(fā)現7例部分絨毛萎縮的病人有正常AGA，其中的4名也有正常的抗-TTG抗體?？?TTG抗體似乎更具特異性，但對CD的診斷兩者都有一定的局限性。我們的數據支持了這樣的觀點，即單一種檢測或指標不能鑒別所有的患CD和ISS的受試者。
CD的組織學結果表現出由1型的粘膜損傷至4型的所有絨毛萎縮的型譜。在35名CD者中，有15名（CD病例的42.9%）有輕微的粘膜異常而無絨毛萎縮，15名（CD病例的42.9%）有部分絨毛萎縮，4名（CD病例的10.3%）幾乎全部絨毛萎縮，僅有1名CD病人（CD病例的2.9%）絨毛完全萎縮。根據組織學結果，如果我們將CD診斷限定在絨毛萎縮，那么我們研究的106名ISS病人中僅有20例(所有病例的19.3%)，顯然比一般人群更普遍。
總之，在ISS病人CD流行的可能性很大。受累CD的病人與無CD病人的癥狀無差異。即使沒有典型的臨床癥狀，也應當對ISS病人進行CD評價。通過測量抗EMA IgA或抗-TTG抗體和腸活檢來檢測所有ISS兒童是重要的。
臨床要點：33.6%的特發(fā)性矮身高兒童的基礎病因可能是CD。建議在無內分泌異常的矮身高兒童的診斷中進行CD檢驗。
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