背景：使用生長激素（GH）治療促進(jìn)特發(fā)性矮身高兒童的生長存有爭(zhēng)論。爭(zhēng)論的一個(gè)基本問題是GH治療這種疾病的有效性大小。目的：確定GH對(duì)特發(fā)性矮身高兒童的短期和長期生長的效果。研究設(shè)計(jì)：系統(tǒng)回顧對(duì)照的和非對(duì)照研究。數(shù)據(jù)來源：MEDLINE (1985-2000)，核心期刊，文獻(xiàn)參考目錄，摘要目錄和專家。研究的選擇和數(shù)據(jù)的提?。?/strong>我們對(duì)滿足特發(fā)性矮身高包括標(biāo)準(zhǔn)的所有研究進(jìn)行了Meta-分析：開始身高低于10th百分位數(shù)，刺激試驗(yàn)的GH水平正常(>10 µg/L)，無共患疾病，以前未經(jīng)GH治療，以生物合成的GH治療，以及有主要結(jié)果指標(biāo)。基本結(jié)果指標(biāo)：基線和1年后的生長速度和身高SDS，估價(jià)GH的短期效果；分析成年身高估價(jià)GH的長期效果。數(shù)據(jù)合成：10項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)（434名病人）和28項(xiàng)非對(duì)照試驗(yàn)（655名病人）符合包括標(biāo)準(zhǔn)。雖然基線時(shí)的生長速度一樣，但GH治療組1年后的生長速度顯著增加2.86cm/yr，身高SDS由基線時(shí)的-2.72增加到-2.19。在對(duì)照研究中，GH治療組成年身高顯著增加了0.84SDS，在非對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)中，GH治療后的成年身高(-1.62 SDs)高于基線時(shí)的預(yù)測(cè)身高(-2.18 SDs)。這些結(jié)果提示，GH治療的成年身高平均增高約4-6cm(范圍, 2.3-8.7 cm)。根據(jù)目前的治療費(fèi)用，相當(dāng)于特發(fā)性矮身高兒童成年身高每增高1英寸(2.54 cm)的費(fèi)用在$35 000以上。結(jié)論：GH治療引起特發(fā)性矮身高兒童生長的短期增加，長期GH治療可增高成年身高。這些結(jié)果對(duì)于決定GH的應(yīng)用及治療目標(biāo)問題非常重要。臨床中應(yīng)用GH治療特發(fā)性矮身高依賴于促進(jìn)生長的有效性，以及這種效果對(duì)其家庭、醫(yī)生和第三方付款人的價(jià)值。

Arch Pediatr Adolesc Med. 2002, 156:230-240.

前言

    使用生物合成的生長激素（GH）治療特發(fā)性、家族性或體質(zhì)性矮身高（下面均稱為特發(fā)性矮身高）存有爭(zhēng)議，關(guān)于治療的適當(dāng)性和有效性爭(zhēng)論正在醫(yī)學(xué)團(tuán)體、第三方付款人、受累兒童家庭之間進(jìn)行。在美國約1百萬以上可能接受GH治療的兒童要受到GH應(yīng)用決定的影響。根據(jù)治療標(biāo)準(zhǔn)的不同，相應(yīng)地GH治療年度費(fèi)用可能在$1.96億~$180億之間。雖然歷史上保留下來并由食品藥物管理局批準(zhǔn)治療的有典型GH缺乏、特納綜合癥、腎衰竭或Prader-Willi綜合癥矮身高兒童，但已提出了許多應(yīng)用GH治療的其它疾?。òㄌ匕l(fā)性矮身高），而且建議對(duì)這些兒童應(yīng)用GH的研究文獻(xiàn)在不斷擴(kuò)展。

    特發(fā)性矮身高兒童是可能以GH治療的數(shù)量最多的兒科人群。為此，加之疾病和自然變異邊緣區(qū)分問題的爭(zhēng)論，特發(fā)性矮身高是擴(kuò)展GH非傳統(tǒng)使用的主要界限。盡管已有一些研究，但GH促進(jìn)特發(fā)性矮身高兒童生長的有效性還不清楚。因不同研究較少的樣本、結(jié)果指標(biāo)的不同（例如短期的與長期的，身高的與生長速度的），所報(bào)告的不同治療效果，以及缺乏數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)性綜合，妨礙了對(duì)文獻(xiàn)的解釋。此外，倫理和實(shí)際問題，例如對(duì)兒童長期每天注射安慰劑，也對(duì)GH的隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)提出了挑戰(zhàn)。

    在特發(fā)性矮身高兒童，尚無GH治療有效性的清晰數(shù)據(jù)是一個(gè)特別重要的問題。對(duì)GH有效性的不同認(rèn)識(shí)將引起醫(yī)生建議GH治療的顯著差異，并且第三方付款人的GH覆蓋政策也會(huì)出現(xiàn)明顯的不一致。這種變化以及圍繞GH應(yīng)用的爭(zhēng)論，有巨大數(shù)量的兒童受到GH應(yīng)用的決定、治療的高成本、強(qiáng)調(diào)量化GH治療對(duì)特發(fā)性矮身高短期與長期生長效果的重要性的影響。以前的綜述研究主要為敘述性的，無數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)性綜合和結(jié)果的定量結(jié)合。最近的文獻(xiàn)要求現(xiàn)有文獻(xiàn)結(jié)構(gòu)綜合的結(jié)果數(shù)據(jù)，以提供較為清晰的GH應(yīng)用指南，并成為醫(yī)生、家庭和政策決策者對(duì)話的基礎(chǔ)。因此本文的目的是對(duì)GH治療特發(fā)性矮身高兒童的現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的回顧，量化GH對(duì)生長的短期和長期效果.

材料和方法

    使用MEDLINE計(jì)算機(jī)文獻(xiàn)搜索，檢索1985至2000年發(fā)表的生物合成GH治療兒童的文獻(xiàn)（在1985年已廣泛應(yīng)用生物合成的GH，取代了垂體生長激素，也是食品和藥物管理局批準(zhǔn)其應(yīng)用于內(nèi)源性GH缺乏兒童第一年）。使用的搜索詞：（growth hormone or somatotropin or somatropin or somatrem）+(therapy or treatment) + (growth or height) + (child or adolescent)，限于英文。此外，手動(dòng)搜索1996-2000年的4種期刊(JAMA: the Journal of the American Medical Association, The Journal of Pediatrics, Pediatrics, and Acta Paediatrica)、這些期刊中的會(huì)議摘要目錄、Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的摘要目錄，以及所有檢索文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)目錄。聯(lián)系制藥公司。為保證資料搜集完全，防止陰性結(jié)果意外排除，請(qǐng)國際專家評(píng)論符合條件的研究目錄表。

研究文獻(xiàn)的選擇

    兩名評(píng)閱者(B.S.F. and U.M.)篩選文獻(xiàn)和手動(dòng)搜索得到的所有引用摘要(n = 1823)，確定每一篇文獻(xiàn)是否符合進(jìn)一步深入回顧的基本標(biāo)準(zhǔn)（即兒童GH應(yīng)用的研究）。對(duì)于符合基本標(biāo)準(zhǔn)的所有摘要(n = 761)，檢索發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)一步的回顧評(píng)價(jià)。

    然后由三名評(píng)閱者對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)價(jià)，找出適合本文研究包括標(biāo)準(zhǔn)的所有文獻(xiàn)。每名評(píng)閱者使用標(biāo)準(zhǔn)化的摘要格式獨(dú)自評(píng)價(jià)每一研究的敘述性信息，然后評(píng)價(jià)每項(xiàng)研究是否符合包括標(biāo)準(zhǔn)。在討論之前，對(duì)于包括與排除的一致性達(dá)到92%，討論之后達(dá)到了100的。如果符合下述條件則文獻(xiàn)包括：(1) 題目為矮身高（身高低于年齡組10th百分位數(shù)）；（2）受試者為以前未GH治療的非典型GH缺乏（至少一次標(biāo)準(zhǔn)刺激試驗(yàn)中GH峰水平≥10ug/l）的兒童；（3）無影響生長的共患疾?。ɡ缣丶{綜合癥，腎衰竭，子宮內(nèi)生長延遲和GH不敏感性），或象兩項(xiàng)研究一樣，有去除這樣病人后能夠重新分析的原始數(shù)據(jù)；（4）以生物合成（非垂體源的）的GH治療，劑量范圍0.14~0.40mg/kg/week，最少6個(gè)月；（5）研究至少含有5名病人；（6）病人以前未以性類固醇激素或可能影響生長的合成類藥物治療；（7）至少50%的最初受試者有用于分析的結(jié)果數(shù)據(jù)；（8）研究報(bào)告了基本數(shù)據(jù)并有適當(dāng)?shù)纳砀呓Y(jié)果指標(biāo)（生長速度或身高SDS）?？傆?jì)回顧了761篇文獻(xiàn)，53篇符合包括標(biāo)準(zhǔn)，90%的排除研究包括了共患疾病或缺乏原始數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)的提取

    3名評(píng)閱者使用標(biāo)準(zhǔn)化格式獨(dú)自進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的提取。提取的數(shù)據(jù)有樣本的大小、平均年齡、性別分布、研究設(shè)計(jì)（對(duì)照或非對(duì)照試驗(yàn)）、基線青春期發(fā)身狀態(tài)、生長變量（身高、生長速度和預(yù)測(cè)的成年身高）和生長結(jié)果指標(biāo)（身高、生長速度和成年身高[文獻(xiàn)中的定義為骨齡男>16 歲、女>14歲，和/或生長速度緩慢0.5-2.0cm/y]）。身高以平均身高SDS表示，報(bào)告生長變量的研究均使用TW或B-P方法預(yù)測(cè)成年身高。有5項(xiàng)研究數(shù)據(jù)以對(duì)分析不太重要的協(xié)變量分層（例如年齡或性別），我們以樣本大小加權(quán)將層合并。與作者聯(lián)系，澄清有關(guān)發(fā)表和未發(fā)表的數(shù)據(jù)問題。如果有一項(xiàng)研究或研究組發(fā)表相關(guān)的系列文獻(xiàn)（有6項(xiàng)試驗(yàn)）時(shí)，雖然僅提取一次數(shù)據(jù)防止過多代表一項(xiàng)研究人群，但回顧評(píng)論每一篇文獻(xiàn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    分別分析對(duì)照試驗(yàn)和非對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)每一種計(jì)劃的meta-分析進(jìn)行同質(zhì)性統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果和在數(shù)據(jù)提取中看到的臨床變化，使用隨機(jī)化效果模型合并所有結(jié)果數(shù)據(jù)。在跨研究合并數(shù)據(jù)時(shí)，我們以相應(yīng)的SE加權(quán)，結(jié)果表示為匯總估價(jià)的95%置信區(qū)間。

    對(duì)于對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)算基線、短期（1年）和長期（成年身高）結(jié)果時(shí)間點(diǎn)上每生長變量的治療組和對(duì)照組差異的加權(quán)平均數(shù)。對(duì)于非對(duì)照組，計(jì)算治療前后每生長變量加權(quán)的平均估計(jì)量。因此對(duì)照實(shí)驗(yàn)的生長數(shù)據(jù)主要報(bào)告為治療組與對(duì)照組之間的差異，而非對(duì)照研究的數(shù)據(jù)主要報(bào)告研究中單一組的平均數(shù)。

    因?yàn)樗醒芯慷嘉磮?bào)告所有的結(jié)果指標(biāo)，所以我們對(duì)每一生長變量進(jìn)行2種主要類型的分析，首先計(jì)算報(bào)告每一變量的所有研究的匯總估計(jì)值（例如，在評(píng)價(jià)對(duì)照研究中的基線生長速度時(shí)，我們匯總所有報(bào)告該變量的8項(xiàng)研究中治療組與對(duì)照組之間生長速度的差值），下面稱其為“總量分析”。第2種，我們特別匯總了基線變量也作為結(jié)果變量的部分研究（例如對(duì)照實(shí)驗(yàn)中的生長速度，我們僅匯總了6項(xiàng)報(bào)告基線和1年后生長速度的研究）；第二種方法產(chǎn)生了基線與主要干涉后期的直接比較，下面將其稱之為“配對(duì)分析”。

    為了估價(jià)結(jié)果的穩(wěn)健性，進(jìn)行幾種額外的分析，包括隨機(jī)化對(duì)照研究亞組分析；僅報(bào)告基線和結(jié)果指標(biāo)的生長變量配對(duì)分析。使用治療前和治療后的SDS及其相關(guān)，分析由基線至跟蹤期間生長變量組內(nèi)（治療組或?qū)φ战M）的變化，相關(guān)系數(shù)的計(jì)算使用下列公式：

    Var(x - y)為治療前后變化的方差，Var(x)是基線期的方差，SD(x)為SD，Var(y)為治療后期的方差，SD(y)為SD，r為治療前后數(shù)值的相關(guān)系數(shù)。對(duì)于對(duì)照和非對(duì)照試驗(yàn)，我們通過省略最大樣本（和省略最極端結(jié)果）的研究，然后計(jì)算影響大小，來確定總量（匯總）結(jié)果是否穩(wěn)健。

結(jié)果

    10項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（在19篇文獻(xiàn)中分別報(bào)告）和28篇無對(duì)照實(shí)驗(yàn)（分別在34篇文獻(xiàn)中報(bào)告）符合GH治療特發(fā)性矮身高meta-分析包括標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)照的實(shí)驗(yàn)研究

    10項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)包括總計(jì)434名兒童；6項(xiàng)研究為隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)（239名）和4項(xiàng)非隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)（195名）（表1）。很少或沒有報(bào)告隨機(jī)化或掩蔽方法。治療和對(duì)照組基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量相似。加權(quán)匯總估價(jià)的基線時(shí)年齡為治療組10.1 ± 0.6歲，對(duì)照組9.8 ± 0.7歲，表1為每項(xiàng)研究報(bào)告的生長變量。

    表2為特發(fā)性矮身高對(duì)照實(shí)驗(yàn)meta-分析結(jié)果。評(píng)價(jià)了GH治療對(duì)生長速度和身高SDS短期（1年）效果，以及GH對(duì)成年身高的長期效果；這些是主要的結(jié)果指標(biāo)。每一生長變量以治療組與對(duì)照組差值的匯總估價(jià)表示。

GH治療對(duì)生長速度的短期效果（1年）

    治療組與對(duì)照組治療前基線生長速度基本相同（治療組與對(duì)照組之間差值-0.05 ± 0.15 cm/y；表2），平均基線生長速度分別為4.22 ± 0.21和4.30 ± 0.25 cm/y。報(bào)告基線和1年生長速度的6項(xiàng)研究，治療組和對(duì)照組基線生長速度也相同（差值0.08 ± 0.14 cm/y；表2）。

    但在1年后，GH治療組顯著高于對(duì)照組；2組間匯總估價(jià)的生長速度差異為2.86 ± 0.37 cm/y（表2）。如圖1所示，不同研究之間存在一致性。在報(bào)告GH使用2年后數(shù)據(jù)的2項(xiàng)研究中，治療組生長速度仍然高于對(duì)照組（治療組和對(duì)照組之間的差異為2.36 ± 0.36 cm/y）。

    隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的Meta-分析與所有對(duì)照實(shí)驗(yàn)一致。在報(bào)告基線和1年結(jié)果數(shù)據(jù)的5項(xiàng)隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)中，基線時(shí)的治療組與對(duì)照組生長速度差異無顯著性(-0.08 cm/y ；95% CI, -0.44~0.28)；但1年后GH治療組的生長速度比對(duì)照組高2.53 cm/y (95% CI, 1.72-3.35)。這些研究說明，GH治療組生長速度顯著增加，與總計(jì)數(shù)據(jù)、配對(duì)數(shù)據(jù)和隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。

GH治療（1年）對(duì)身高SDS的短期效果

    在基線時(shí)，治療組與對(duì)照組平均身高SDS相同（治療組與對(duì)照組之間差值=0.02 SDS；9項(xiàng)研究）（表2），并與2項(xiàng)有1年數(shù)據(jù)的配對(duì)隨機(jī)化對(duì)照研究相似，但是，1年后GH治療組身高比對(duì)照組高0.60 SDS。（表2）。

GH治療對(duì)成年身高的效果

    四項(xiàng)對(duì)照實(shí)驗(yàn)報(bào)告了成年身高數(shù)據(jù)，平均治療持續(xù)時(shí)間5.3年。在基線時(shí)，GH治療組與對(duì)照組平均身高SDS相同，但GH治療組達(dá)到的成年身高顯著高于對(duì)照組，治療組與對(duì)照組之間加權(quán)匯總的身高差值為0.84 SDS（表2）。在GH治療組，匯總估價(jià)的成年身高為-1.51 SDS (95% CI, -1.70~ -1.32 SDS)，而對(duì)照組顯著較矮，-2.29 SDS (95% CI, -2.63 ~ -1.96 SDS)。（某些研究使用基線時(shí)身高SDS與成年身高的比較，評(píng)價(jià)了GH的效果。我們未使用這種方法，因?yàn)槟壳皵?shù)據(jù)和以前研究說明甚至未接受GH治療的特發(fā)性矮身高兒童的成年身高SDS也通常高于兒童期）。在配對(duì)數(shù)據(jù)的研究中，治療組成年身高比對(duì)照組高0.78 SDS（表2）。根據(jù)美國人群，這些數(shù)據(jù)說明治療組和對(duì)照組之間成年身高平均差值在5-6cm（范圍2.3~8.7cm）。

    除了GH治療組和對(duì)照組成年身高的比較外，我們也將達(dá)到的成年身高與預(yù)測(cè)的成年身高進(jìn)行了比較。圖1B為各研究的數(shù)據(jù)，Meta-分析結(jié)果見表2。對(duì)于總計(jì)分析，匯總的預(yù)測(cè)成年身高類似，但治療組和對(duì)照組卻不同(分別為-1.76 ± 0.08 和-2.01 ± 0.14 SDS)，GH治療組的預(yù)測(cè)比對(duì)照組高0.3 SDS（表2）。然而，報(bào)告有預(yù)測(cè)和達(dá)到成年身高的3項(xiàng)配對(duì)研究中，治療組和對(duì)照組在基線時(shí)的預(yù)測(cè)相似(分別為-1.73 ± 0.10 和 -1.85 ± 0.13 SDS)，匯總的預(yù)測(cè)成年身高SDS的差異為0.13（表2），而如上一段所報(bào)告，GH治療組達(dá)到的成年身高比對(duì)照組高0.78 SDS。這些數(shù)據(jù)說明GH治療所達(dá)到的成年身高比基線預(yù)測(cè)的高0.54 SDS（總量數(shù)據(jù)）到0.65 SDS（配對(duì)數(shù)據(jù)）之間，或3.6cm至4.6cm。

非對(duì)照試驗(yàn)研究

    GH治療特發(fā)性矮身高的28項(xiàng)非對(duì)照試驗(yàn)（發(fā)表文獻(xiàn)34篇，包括655名兒童）符合進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)（表3），匯總病人的平均年齡為10.8 ± 0.4歲。男性的比例范圍由0%~100%，平均71%。圖2表明包括在meta-分析中的各試驗(yàn)結(jié)果，表4為meta-分析結(jié)果。

GH治療對(duì)生長速度的短期（1年）效果

    21項(xiàng)研究的基線生長速度匯總估價(jià)為4.29 ± 0.15 cm/y（表4）。在報(bào)告基線和1年數(shù)據(jù)的14項(xiàng)研究的配對(duì)分析中，基線時(shí)生長速度相同，GH治療1年后生長速度顯著增長到7.57 ± 0.30 cm/y；非對(duì)照實(shí)驗(yàn)中GH治療1年后生長速度的增長和對(duì)照實(shí)驗(yàn)中治療與未治療組之間生長速度差值相似。在基線時(shí)和1年追蹤中病人均為青春期前的5項(xiàng)研究的結(jié)果也相似。繼續(xù)治療時(shí)，治療第二年和第三年的生長速度分別為7.54 ± 0.17 和5.81 ± 1.42 cm/y（每年有2項(xiàng)研究）。

GH治療對(duì)身高SDS的短期效果

   在基線時(shí)，25項(xiàng)研究的身高SDS為-2.72，在報(bào)告基線和1年數(shù)據(jù)的10項(xiàng)研究中基線身高SDS相似(-2.62)，GH治療1年后顯著增長到-2.19。治療2和3年后，身高SDS分別為-1.99（4項(xiàng)研究）和-1.77（6項(xiàng)研究），圖3。

GH治療對(duì)成年身高的長期效果

    在非對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)達(dá)到的成年身高與基線預(yù)測(cè)的身高比較，評(píng)價(jià)GH對(duì)成年身高效果（各實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)見表2，meta-分析結(jié)果見表4）。平均治療持續(xù)時(shí)間為4.7年。在基線時(shí)，平均預(yù)測(cè)成年身高為-2.18 SDS；在總量分析中，GH治療后所達(dá)到的成年身高顯著較高，達(dá)到-1.62 SDS（表4）。配對(duì)分析（n=6）結(jié)果類似，基線預(yù)測(cè)身高-2.25 SDS，而GH治療后實(shí)際身高較高，達(dá)到1.62 SDS（表4）。這些數(shù)據(jù)說明GH治療前預(yù)測(cè)身高與治療后達(dá)到的身高SDS之間的差值為0.56~0.63，或者為3.8cm~4.5cm。這些結(jié)果與對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究一致。在省略最大樣本或最大效果的實(shí)驗(yàn)研究后我們?cè)俅芜M(jìn)行了分析，結(jié)果無變化。

評(píng)論

    關(guān)于GH治療特發(fā)性矮身高所爭(zhēng)論的基本問題在于促進(jìn)生長的有效程度的不確定性。本meta-分析證明，對(duì)于特發(fā)性矮身高兒童，1年GH治療引起生長速度明顯增加，長期GH治療增加成年身高。GH治療個(gè)體成年身高較未治療對(duì)照組高0.78~0.84 SDS。對(duì)照實(shí)驗(yàn)和非對(duì)照實(shí)驗(yàn)中預(yù)測(cè)的與達(dá)到的成年身高比較表明，成年身高增加了0.54~0.65 SDS。因此，證據(jù)分析說明GH治療增加了特發(fā)性矮身高兒童的短期生長速度，也增加了成年身高。

    本分析的局限性應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步說明。任何meta-分析可能的局限性是非齊性總體研究的匯總，但是本文嚴(yán)格的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)和回顧方法可排除已知矮身高病因的病人的研究。第二個(gè)可能的局限性為受試者丟失對(duì)研究結(jié)果可靠性的影響。為了最小化這種影響，我們排除了丟失率≥50%的研究。在38項(xiàng)符合特發(fā)性矮身高的研究中，有27項(xiàng)無受試者丟失，其余研究的平均丟失率在20%。盡管如此，仍然存在追蹤中兒童丟失差異的影響，特別是在非對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究中。第三種可能的局限性是使用了非對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。因?yàn)槲醋R(shí)別的變量可能影響結(jié)果。但是，在隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究有限以及需要證據(jù)基礎(chǔ)分析的情況下，已有研究提出了選擇觀察研究的嚴(yán)格方法，我們遵照這種meta-分析的指導(dǎo)，分別分析了對(duì)照的和非對(duì)照的實(shí)驗(yàn)研究，而且只要可能，就使用二者的分析得出三角結(jié)論。meta-分析的第4個(gè)局限性為“抽屜文件”效應(yīng)，其中陰性結(jié)果的研究可能仍未出版發(fā)表，而出現(xiàn)傾向于已發(fā)表陽性結(jié)果文獻(xiàn)的偏差。我們通過檢查未發(fā)表研究和有獨(dú)立觀點(diǎn)的GH專家評(píng)論研究項(xiàng)目表的方法，來保證包括所有符合進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)研究-發(fā)表的和未發(fā)表的。

    這些分析的結(jié)果涉及到了臨床實(shí)踐和衛(wèi)生政策問題。許多對(duì)特發(fā)性矮身高兒童應(yīng)用GH的爭(zhēng)論集中在了這樣的治療是否增加成年身高的問題上。本文的結(jié)果說明，長期GH治療能夠增加成年身高，因此這些結(jié)果提示，重點(diǎn)和爭(zhēng)論應(yīng)轉(zhuǎn)移到成年身高的增長是否有充分的臨床重要性，是否值得對(duì)矮身高兒童進(jìn)行更廣泛的治療上面來。在對(duì)照試驗(yàn)中，GH治療后達(dá)到的平均成年身高SDS為-1.51（即美國男性166.3cm，女性153.4cm），而未治療的對(duì)照組為-2.29（即男160.7cm，女148.3cm）。GH治療組和對(duì)照組成年身高的差值為0.78~0.84 SDS，或5-6cm（范圍2.3-8.7cm）。對(duì)照和非對(duì)照實(shí)驗(yàn)中所達(dá)到的和預(yù)測(cè)的成年身高之間的差異也說明GH治療成年身高增加4-5cm。

    現(xiàn)在，醫(yī)生和政策決策者需要注意身高增長的臨床重要性和價(jià)值。決定臨床中對(duì)特發(fā)性矮身高是否應(yīng)當(dāng)應(yīng)用GH治療所需要考慮的其它因素有身高增加對(duì)身體和心理健康的影響、不利作用、治療的費(fèi)用、病人的期待和重視、以及倫理問題。至今，所報(bào)告的GH的不利作用僅發(fā)生在少數(shù)病人（包括體液潴留、良性顱內(nèi)高血壓、胰島素抵抗和痣的生長），長期的監(jiān)督正在進(jìn)行。在本分析所包括的實(shí)驗(yàn)研究中，僅偶爾報(bào)告了血清胰島素水平輕微增長和/或出現(xiàn)GH抗體。雖然全面的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析已經(jīng)超出了本文的范圍，但成本和資源分配是GH治療的核心問題；在10歲開始平均GH治療5年，成年身高增長4-6cm，每年的費(fèi)用為$11000~18000，相當(dāng)于每增高1英寸（2.54cm）$35000。倫理的問題也是顯著的，矮身高可能被看做為“無能”，較高的身高可能改善生活質(zhì)量。在這種認(rèn)識(shí)下，可能認(rèn)為特發(fā)性矮身高的治療是適當(dāng)?shù)模貏e是對(duì)那些難以達(dá)到應(yīng)用GH的臨床和/或生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的兒童。但也可能認(rèn)為，對(duì)其他方面健康的矮身高兒童不宜GH治療。

    GH對(duì)特發(fā)性矮身高短期效果的數(shù)據(jù)也有臨床意義。在GH治療第一年生長速度的增長提出了這樣一個(gè)問題，6個(gè)月-12個(gè)月GH治療實(shí)驗(yàn)可作為臨床確定個(gè)體病人是否需要長期GH治療的方法，因?yàn)樗^察到的生長速度范圍的下限甚至都超過了實(shí)驗(yàn)成功所推薦的閾值。

    在另外單獨(dú)meta-分析中，我們發(fā)現(xiàn)典型GH缺乏的兒童，生長速度由基線3.61 ± 0.12 cm/y增加到GH治療1年后的9.77 ± 0.18 cm/y，身高由-3.47 ± 0.31 SDS增加到-2.51 ± 0.11 SDS，證實(shí)了以前的結(jié)果。雖然這個(gè)結(jié)果是很吸引人的，對(duì)GH缺乏治療1年后生長速度大于特發(fā)性矮身高（因此能夠鑒別這兩種疾?。@是不確定的，因?yàn)閿?shù)據(jù)分別來自單獨(dú)的研究，而不是不同疾病GH有效性的直接比較。

    本分析也說明了文獻(xiàn)之間的差距可能影響對(duì)GH治療有效性數(shù)據(jù)的解釋，并提示了進(jìn)一步研究的問題。首先，報(bào)告GH治療臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化（例如，包含預(yù)測(cè)身高和父母身高中值，基線和結(jié)果的生長速度，身高SDS）能夠使醫(yī)生和研究者清晰看到結(jié)果。第二，雖然我們使用了典型GH缺乏和特發(fā)性的標(biāo)準(zhǔn)化定義，但幾項(xiàng)符合進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的研究也報(bào)告了評(píng)價(jià)GH儲(chǔ)量的補(bǔ)充或替代方法（例如，胰島素樣生長因子-I，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3和自然GH分泌）；然而這樣的分析是有用的。第三，雖然特發(fā)性矮身高是描述無已知病因矮身高的一類兒童，但將來的進(jìn)展可能區(qū)分出明顯遺傳的或精細(xì)形式的GH缺乏亞類，對(duì)于治療可能出現(xiàn)不同的反應(yīng)。第四，GH治療對(duì)成年身高效果的隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)是有價(jià)值的，雖然這樣的研究可能存在倫理問題（例如，對(duì)照組安慰劑的注射）和實(shí)際困難（例如病人的保留問題），但有一項(xiàng)研究正在進(jìn)行。最后，需要進(jìn)一步研究來鑒別預(yù)測(cè)個(gè)體GH治療長期反應(yīng)的因素。

    總之，本文分析了GH促進(jìn)特發(fā)性矮身高兒童生長有效性的基本問題。結(jié)果說明GH治療增加了短期和長期的生長。這些數(shù)據(jù)是臨床決定和政策制定所必需的，但僅此尚不足以確定治療的臨床價(jià)值。我們認(rèn)為估價(jià)的重心應(yīng)當(dāng)由促進(jìn)生長有效性盡快轉(zhuǎn)移到促進(jìn)健康和生長增長的心理功能的有效性上面來。GH的應(yīng)用最終依賴于增加身高有效性，以及治療的和未治療狀況的發(fā)病率，依賴于身高增長對(duì)家庭、醫(yī)生、第三方付款者及社會(huì)的價(jià)值。

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