傳統(tǒng)上主要以體格（身高、體重）評價兒童的生長發(fā)育。然而，不同受試者發(fā)育成熟時的身高和體重?zé)o共同的結(jié)束點(diǎn)，不同年齡時的身高體重不能準(zhǔn)確地評價兒童的成熟度^{[1, 2]}。所以，廣泛使用生物年齡來評價成熟度，骨齡是應(yīng)用最普遍的生物年齡評價方法。

G-P圖譜法^[1]和TW計分法^[2]是普遍應(yīng)用的骨齡評價方法。G-P圖譜依據(jù)于1930s美國白人兒童樣本，因每年齡組只有一張標(biāo)準(zhǔn)片，僅代表了一種骨化中心出現(xiàn)模式，而且在實(shí)際應(yīng)用時又大都采用整片匹配的方法，所以，G-P圖譜法骨齡有較大的主觀性。TW計分法依據(jù)于1950s英國白人兒童（7歲以下），采用了逐塊骨打分的評價方法，因此骨齡評價的主觀性較小。但是，由于分別以TW3-RUS（橈尺骨和第一、三、五指的掌指骨）和TW3-Carpal（腕骨）建立骨齡評價標(biāo)準(zhǔn)，3歲以下每種方法的骨化中心出現(xiàn)數(shù)量均較少，而且每一骨化中心出現(xiàn)的得分與發(fā)育成熟時的得分相差很大，因而不能表現(xiàn)出明顯的成熟度的變化，影響了嬰幼兒骨齡評價的準(zhǔn)確性。

2006年，我們曾根據(jù)TW3法制定了《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-中華05》^{[3, 4]}，分析了青少年手腕部特定成熟度指征與青春期生長突增的關(guān)系^[5]。因此，本文目的為，使用該研究5歲以下兒童樣本，以TW3骨發(fā)育等級出現(xiàn)年齡為發(fā)育指數(shù)，提出嬰幼兒手腕骨骨齡評價方法。

1 對象與方法

1.1 對象 研究對象為2005年《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-中華05》研究中的上海市、廣州市、溫州市、大連市、石家莊市漢族5歲以下正常嬰幼兒。選擇市區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院和數(shù)所婦幼保健站、托兒所和幼兒園，向受試者父母發(fā)放知情同意書并進(jìn)行家庭調(diào)查（包括父母職業(yè)，教育水平，孩子的出生日期，分娩狀況和疾病史等）。對于家長同意簽字的受試者，根據(jù)調(diào)查表和抽樣單位體檢計算年齡并確定生長發(fā)育是否正常。排除臟器疾病以及內(nèi)分泌疾病患者、身體發(fā)育異常者、身體殘缺畸形者。

受試者以半歲為組距分組。根據(jù)受試者出生日期，分別在新生兒、0.5歲~3.0歲和3.5歲~5.0歲嬰幼兒的出生后3日、出生日前后7日和15日內(nèi)調(diào)查取樣。2010年按照上述方法補(bǔ)充了部分0.5-2.5歲的受試者。

1.2 方法 在調(diào)查取樣時拍攝每名受試者左手、腕后前位X線片。受試者左手掌心向下，輕壓暗盒，五指自然分開，中指軸與前臂成直線，球管在第三掌骨頭正上方，管片距80cm。在受試者不能自主正確放置時，使用質(zhì)地均勻的薄塑料板以繃帶適當(dāng)固定，由家長協(xié)助拍攝。同時測量身長（2歲以下）或身高（2歲以上）、體重。

以TW3骨發(fā)育等級標(biāo)準(zhǔn)^[2]閱讀X線片。TW3骨發(fā)育等級標(biāo)準(zhǔn)將手腕部每塊骨的發(fā)育過程劃分為7或8個等級，每等級的定義含有1~3條細(xì)目，由1名有經(jīng)驗(yàn)的讀片員根據(jù)定義，確定手腕骨的發(fā)育等級。

采用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，剔除身高、體重在平均數(shù)±2SD以外的受試者。統(tǒng)計各年齡組各骨發(fā)育等級出現(xiàn)的百分?jǐn)?shù)。采用概率單位法計算每塊骨每發(fā)育等級的出現(xiàn)年齡，將年齡和百分?jǐn)?shù)均轉(zhuǎn)換為以10為底的對數(shù)，進(jìn)行曲線回歸分析。以3次多項式建立回歸方程，百分?jǐn)?shù)為50%（對數(shù)為1.699）時所對應(yīng)的年齡（取反對數(shù)）為達(dá)到成熟度指征的年齡(十進(jìn)制)，取P＜0.05為回歸方程F檢驗(yàn)的顯著性水平。分別以第3、第97百分位數(shù)作為成熟度指征的出現(xiàn)范圍。

以手腕各骨發(fā)育等級出現(xiàn)年齡作為骨發(fā)育指數(shù)。以R代表橈尺骨和所有掌指骨，以C（CARP）代表腕骨（頭狀骨、鉤骨、三角骨、月骨、大多角骨和小多角骨），分別計算R+C和CARP的總骨發(fā)育指數(shù)。

1.3 骨齡評價圖表的繪制

應(yīng)用LMS方法 ^{[6, 7]}（Box-Cox Cole and Green, BCCG分布模型)分別計算男女各年齡組R+C和CARP總發(fā)育指數(shù)的百分位數(shù)，繪制骨齡評價圖表。BCCG模型簡化描述為BCCG[λ, df(μ), df(σ), df(υ)]，括號中的λ為年齡的冪轉(zhuǎn)換參數(shù)(x=age^λ)，參數(shù)μ, σ, ν分別說明了數(shù)據(jù)分布的位置（中位數(shù)）、尺度（變異系數(shù)）和偏度（Box-Cox轉(zhuǎn)換冪）。采用三次樣條函數(shù)平滑μ, σ, ν參數(shù)曲線，以最小Akaike信息準(zhǔn)測（AIC）和懲罰# = 3的廣義AIC選擇上述參數(shù)的自由度df(μ)、df(σ)、df(ν)。

以擬合的百分位數(shù)曲線下樣本例數(shù)的百分?jǐn)?shù)檢驗(yàn)擬合優(yōu)度。

2 結(jié)果

受試者共計2468名（男1245名，女1223名），各年齡組例數(shù)、身長或身高、體重見表1。

表2和表3分別為5歲以下男女嬰幼兒手腕骨達(dá)到TW3等級時的發(fā)育指數(shù)。5歲以下時男女嬰幼兒尺骨骨化中心均未出現(xiàn)，所以未包括尺骨。因不同手腕骨出現(xiàn)時間和發(fā)育速度不同，5歲以下不同手腕骨發(fā)育所達(dá)到的等級不完全相同。

圖1、圖2、圖3和圖4分別為以LMS法（BCCG分布模型）繪制的男女嬰幼兒手腕部R+C和CARP骨齡評價圖。由表4可見，擬合百分位數(shù)曲線下受試者例數(shù)的百分?jǐn)?shù)均接近于期望值，二者相差在0.1%~2.3%之間，說明各百分位數(shù)曲線與實(shí)際數(shù)據(jù)的分布基本相符。

比較圖1和圖2的骨發(fā)育指數(shù)第50百分位數(shù)曲線，可見男女嬰幼兒手腕部骨發(fā)育的明顯差異。在0.5歲后，女孩骨發(fā)育速度迅速增加，曲線斜率明顯大于男孩，而男孩在0.5~1.0歲期間發(fā)育速度增長緩慢，1.0歲后才開始迅速增加；在男2.5~3.5歲和女2.0~3.0歲間，均出現(xiàn)了較緩慢的增長期；然后在男3.5歲和女3.0歲后，骨發(fā)育都迅速增加，但女孩的增長速度仍然較快，曲線斜率大于男孩。0.5歲以后，由于骨發(fā)育速度的差異，相同年齡上女孩的骨發(fā)育指數(shù)大于男孩。

嬰幼兒腕骨的發(fā)育加速晚于R+C。由圖3、圖4骨發(fā)育指數(shù)第50百分位數(shù)曲線可見，男女孩分別在1歲和1.5歲腕骨發(fā)育開始加速。與男孩相比，女孩腕骨發(fā)育開始加速的年齡較早，而且骨發(fā)育增長速度也較快，曲線斜率顯著大于男孩。

圖1. 5歲以下嬰幼兒R+C骨發(fā)育指數(shù)百分位數(shù)曲線-男

  圖2. 5歲以下嬰幼兒R+C骨發(fā)育指數(shù)百分位數(shù)曲線-女

圖3. 5歲以下嬰幼兒CARP骨發(fā)育指數(shù)百分位數(shù)曲線-男

    圖4. 5歲以下嬰幼兒CARP骨發(fā)育指數(shù)百分位數(shù)曲線-女

3 討論

骨齡評價依賴于骨化中心的出現(xiàn)及其發(fā)育過程中的形態(tài)變化。出生后，隨年齡的增長，手腕部29塊骨的骨化中心陸續(xù)出現(xiàn)（表2，表3）。在0.5歲時男女嬰兒頭狀骨和鉤骨骨化中心均已出現(xiàn)；在0.5~1.0歲僅女孩有4塊骨出現(xiàn)骨化中心；1.0~2.0歲期間為男女骨化中心出現(xiàn)的高峰，分別出現(xiàn)12塊和16塊骨化中心；2.0~3.0歲男女分別有6塊和1塊骨出現(xiàn)骨化中心；3.0歲后出現(xiàn)骨化中心的骨塊數(shù)減少。因此，新骨化中心的出現(xiàn)以及已出現(xiàn)骨化中心的形態(tài)變化構(gòu)成了評價0.5~5.0歲兒童骨齡的基礎(chǔ)。

手腕部骨化中心是否以固定次序出現(xiàn)可能是影響使用骨發(fā)育指數(shù)（骨化中心出現(xiàn)年齡）評價骨齡的另一個問題。在早期的骨發(fā)育研究中，已經(jīng)證明了人類手腕骨軟骨和初級骨化中心的形成存在有固定的次序，出生后的次級骨化中心的出現(xiàn)也具有相當(dāng)?shù)囊?guī)律性。與美國G-P圖譜^[1]受試者相比較，本文受試者手腕部骨化中心的出現(xiàn)次序非常相似，同樣遵循橈骨和第二、第三手指各骨化中心出現(xiàn)較早，第五手指各骨出現(xiàn)最晚；近節(jié)指骨出現(xiàn)較早，中、遠(yuǎn)節(jié)指骨出現(xiàn)較晚的規(guī)律；腕骨骨化中心的出現(xiàn)次序?yàn)轭^狀骨、鉤骨、三角骨、月骨、大多角骨、小多角骨和舟骨。不同研究中，骨化次序不一致的骨化中心出現(xiàn)年齡均相差很小，可能與研究的類型、組距設(shè)計以及骨化中心出現(xiàn)年齡的計算方法有關(guān)。也有研究^[8]強(qiáng)調(diào)了一些例外的骨化中心出現(xiàn)次序，這些例外更多地出現(xiàn)于腕骨。然而這些研究提示，異常骨化次序可能是因遺傳和疾病所致，并不能否定正常兒童典型的骨化次序。而且，有不同次序的骨化中心通常短暫出現(xiàn)，不會給手腕骨骨齡的評價帶來困難。

Yarbrough等^[9]曾在營養(yǎng)不良和疾病更加普遍的危地馬拉男孩與美國Fels縱斷生長研究男孩之間，比較了手腕骨骨化中心出現(xiàn)次序。和美國男孩相比，危地馬拉男孩的骨化開始時間顯著延遲，但兩樣本之間的手腕骨骨化次序相同。由此表明，延遲骨化的因素并未導(dǎo)致不同手腕骨骨化中心出現(xiàn)不同的成熟度延遲。

肥胖、性早熟和生長遲緩等疾病對手腕部不同類骨的發(fā)育有不同影響^{[10, 11]}，自1975年以來，Tanner等^[2]就堅持分別制訂RUS和腕骨骨齡評價標(biāo)準(zhǔn)。所以，在我們提出的5歲以下兒童骨齡評價方法中，既包括了手腕部所有骨化中心（R+C）的方法，以提供較為準(zhǔn)確的骨齡，又包括了腕骨骨齡方法（CARP），以便通過不同骨齡的比較，為生長發(fā)育異常的篩查提供更多的信息。

    因新生兒手腕部各骨均無骨化中心出現(xiàn)，無法評價新生兒的骨齡，所以應(yīng)根據(jù)出生體重、身長，結(jié)合妊娠超聲結(jié)果來評價嬰兒的生長發(fā)育。而對0.5歲以后的嬰幼兒，可根據(jù)手腕部骨齡，評價發(fā)育成熟度。曾有研究提出以上肢或足踝部評價1歲內(nèi)^[12]或2歲內(nèi)^[13]嬰幼兒骨齡的方法。但由X線輻射量來說，因手腕部所受輻射最少而為評價骨齡的首選部位，而且，在長期連續(xù)監(jiān)測中使用同一部位的骨齡更有利于比較分析。近些年來，有些研究提出使用超聲骨齡以免除射線的損害，但臨床實(shí)驗(yàn)表明，超聲方法尚不能替代X線片的骨齡評價^[14]。

本文的局限性主要在于，嬰幼兒樣本量仍然較少，其主要原因在于取樣的困難，而且年齡越小取樣困難越大。尤其是0歲組來自于身體檢查的正常新生兒，因而是選擇性樣本，其平均身長和體重均偏小。但0.5歲以上各組均為隨機(jī)取樣，平均身高與中國0-18歲兒童青少年身高、體重標(biāo)準(zhǔn)化生長曲線相一致，僅體重稍高。

致謝：對所有參加和支持“中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)修訂”研究的單位和個人表示衷心的感謝

熱門文章推薦

《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)—中華05》 IV. 中國兒童手腕骨發(fā)育特征

參考文獻(xiàn)

[1] Greulich WW, and Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of hanf and wrist(2^nd ed). Stanford, CA: Stanford University Press. 1959, 1-17.

[2] Tanner J. M., M. J. R. Healy, H. Goldstein, et al. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW3 method) Third Edition. London 2001, 1-49.

[3] 張紹巖, 劉麗娟, 吳真列, 等. 中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)—中華05 I. TW₃-C RUS、TW₃-C腕骨和RUS-CHN方法. 中國運(yùn)動醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 25(5):509-516.

[4] 張紹巖, 劉麗娟, 韓一三, 等. 中國五城市兒童手腕部橈、尺、掌指骨骨齡與腕骨骨齡差異參考值. 中華兒科雜志，2008, 46(11): 851-855.

[5] 張紹巖，劉剛，劉麗娟，等. 手腕部特定成熟度指征與青春期生長突增的關(guān)系. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 88(31): 2198-2200.

[6] Cole TJ. The LMS method for constructing normalized growth standards. Eur J Clin Nutr, 1990, 44(1):45-60.

[7] Department of Nutrition for Health and Development. WHO child growth standards:length/height -for-age, weight-for-age, weight-for-length, weight-forheight and body mass index-for-age: methods and development. ISBN 92 4 154693 X (NLM classification: WS 103) Geneva: World Health Organization.

[8] Garn SM, Rohmann, CG, Blumenthal T. Ossification sequence polymorphism and sexual dimorphism in skeletal development. Am J Phys Anthrop, 1966, 24:101-106.

[9] Yarbrough C, Habicht JP, Klein RE, et al. Determining the biological age of the preschool child from a hand-wrist radiograph. Invest Radiol, 1973, 8(4):233-243.

[10] Vejvoda M, Grant DB. Discordant bone maturation of the hand in children with precocious puberty and congenital adrenal hyperplasia. Acta Paediatr Scand, 1981, 70:903-905.

[11] Polito C, Toro DA, Collini R, et al. Advanced RUS and normal carpal bone age in childhood obesity. Int J Obes Relat Metab Disord, 1995, 19: 506-507.

[12] Salti R, Galluzzi F, Albanese A, et al. The assessment of skeletal age in hypothyroidism during the first year of life. The features of a new method. Pediatr Med Chir, 1991, 13(6):601-605.

[13] Hernandez M, Sanchez E, Sobradillo B, et al. A new method for assessment of skeletal maturity in the first 2 years of life. Pediatr Radiol, 1988, 18(6):484-489.

[14] Khan KM, Miller BS, Hoggaed E, et al. Application of ultrasound for bone age estimation in clinical practice. J Pediatr, 2009, 154:243-247.