新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)(2019 版)解讀
新生兒敗血癥仍是引起兒童及新生兒死亡的重要病因之一，因新生兒敗血 癥死亡的患兒占兒童死亡的 7%，占新生兒死亡患兒的 16%[1]。2019 年 4 月中華 醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)感染專業(yè)委員 會(huì)共同制訂了《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)(2019 版)》[2]，這也是國內(nèi) 第 3 版關(guān)于新生兒敗血癥的診療規(guī)范建議。近 20 年來，國內(nèi)外關(guān)于新生兒敗血 癥的認(rèn)識(shí)有較大變化，因此，此版本共識(shí)較之前版本內(nèi)容有較大調(diào)整，但因?yàn)?篇幅有限，部分問題未能詳加闡述，現(xiàn)圍繞此共識(shí)討論臨床實(shí)踐中困惑較多的 問題，供廣大新生兒科和兒科醫(yī)師參考。
1 定義
臨床醫(yī)師往往混淆敗血癥(septicemia)與膿毒癥(sepsis)，實(shí)際上敗血癥 是在菌血癥這一概念上延伸出來的。菌血癥是指血液(或腦脊液等無菌腔隙)能 培養(yǎng)出致病菌(包括細(xì)菌和真菌);而敗血癥則是指由菌血癥所引起的全身炎癥 反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS);膿毒癥是指 各種病原體(包括細(xì)菌、病毒、原蟲等)感染所引起的 SIRS。因此，SIRS 是敗血 癥與膿毒癥的共同歸宿，而二者區(qū)別在于膿毒癥理論上覆蓋范圍更加廣泛，包 括血培養(yǎng)難以生長的病毒、原蟲等。實(shí)際上，在新生兒領(lǐng)域，絕大多數(shù)涉及膿 毒癥的規(guī)范或研究，包括 2018 年發(fā)表于 Lancet 上題為 neonatal sepsis 的綜 述[3]，均局限于細(xì)菌，幾乎未涉及病毒或原蟲，因此在英文中對(duì)于新生兒敗血癥 (neonatal sepsis)最準(zhǔn)確的定義或許應(yīng)為 bacterial sepsis 或 fungal and bacterial sepsis，對(duì)應(yīng)中文應(yīng)為細(xì)菌性膿毒癥或細(xì)菌真菌性膿毒癥?？紤]到 國內(nèi)新生兒醫(yī)師更加熟悉敗血癥這一用詞，因此 2019 版共識(shí)繼續(xù)沿用了"敗血 癥"，其實(shí)際指代的是細(xì)菌性膿毒癥。另外值得注意的是，由于新生兒敗血癥特 別是早發(fā)敗血癥(early-onset sepsis，EOS)血培養(yǎng)陽性率低[4,5]，臨床中血培 養(yǎng)陰性，而又高度懷疑細(xì)菌感染引起 SIRS 的這部分患兒實(shí)際上也被納入了新生 兒敗血癥的范疇，這是與年長兒童及成人重要的不同，下文"診斷"部分也將進(jìn) 一步闡述。
2 EOS的高危因素
2019 版共識(shí)主要改動(dòng)之一就是指出了 EOS 的高危因素，高危因素是 EOS 經(jīng) 驗(yàn)性應(yīng)用抗生素的重要依據(jù)。本解讀再次強(qiáng)調(diào)，母體 B 組溶血性鏈球菌(group B streptococcus，GBS)定植不再是 EOS 經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素的指征[6]。另外，需 要說明的是絨毛膜羊膜炎因更多地指代組織學(xué)改變，2017 年美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)已 建議用羊膜腔內(nèi)感染(intra-amniotic infection，IAI)替代絨毛膜羊膜炎這 一概念，2019 版共識(shí)中因擔(dān)心讀者不熟悉該用詞，所以 2 個(gè)名詞均在使用[7]。
高危因素中比較有爭議的是早產(chǎn)，其實(shí)所有專家都認(rèn)同早產(chǎn)兒 EOS 發(fā)病率 明顯升高，爭議的焦點(diǎn)是早產(chǎn)兒是否需經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素?多早的早產(chǎn)兒需要 經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素?實(shí)際上在發(fā)達(dá)國家，這一問題亦有爭議。在美國，大多數(shù)
醫(yī)院會(huì)對(duì)極低出生體質(zhì)量(very low birth weight，VLBW)嬰兒進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防 性使用抗生素，然而這增加了壞死性小腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、晚發(fā)敗血癥 等疾病的發(fā)病率，甚至增加住院患兒病死率[8,9]，這需要新生兒科醫(yī)師綜合評(píng)估 感染及后期不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。美國兒科學(xué)會(huì)在 2018 年底提供的參考性建議指 出，對(duì)于胎齡<35 周的早產(chǎn)兒，若是由于母體非感染性疾病(如妊娠高血壓綜合 征)、胎盤功能不全等行剖宮產(chǎn)的早產(chǎn)兒，新生兒醫(yī)師需評(píng)估患兒情況，綜合考 慮 EOS 風(fēng)險(xiǎn)與遠(yuǎn)期預(yù)后的平衡，更加謹(jǐn)慎考慮經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素;對(duì)于胎膜早 破(premature rupture of fetal membranes，PROM)時(shí)間長、考慮 IAI 或無法 解釋的原因等引起的早產(chǎn)，建議更加積極地預(yù)防性使用抗生素[10]。實(shí)際上，該 建議中大部分情況，如 PROM、IAI 等已被納入 2019 版共識(shí)建議預(yù)防性使用抗生 素的指征。因?yàn)槲覈钒l(fā)達(dá)地區(qū)收集產(chǎn)科資料仍較為困難，共識(shí)起草小組及討 論專家擔(dān)心上述標(biāo)準(zhǔn)會(huì)讓新生兒科醫(yī)師在無法獲得圍生期完整資料時(shí)為規(guī)避風(fēng) 險(xiǎn)而大幅度增加早產(chǎn)兒預(yù)防性使用抗生素比例，同時(shí)鑒于上述建議缺乏可靠的 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，所以共識(shí)中暫未采納該建議。各醫(yī)院可依照實(shí)際情況，酌情參 考該建議作為早產(chǎn)兒經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的依據(jù)。
3 關(guān)于白細(xì)胞等非特異性炎癥指標(biāo)在EOS中的價(jià)值
實(shí)際上，近些年來國際上主要觀點(diǎn)都認(rèn)為非特異性指標(biāo)在 EOS 中診斷價(jià)值 較小，主要價(jià)值在于停用抗生素的判斷，即 EOS 診斷主要依賴高危因素及臨床 表現(xiàn)，非特異性炎癥指標(biāo)主要作為是否停用抗生素的參考依據(jù);2019 版共識(shí)中 同時(shí)也指出非特異性炎癥指標(biāo)是對(duì) EOS 疑似診斷做最終判斷——排除診斷抑或 臨床診斷的參考依據(jù)[3,11]。這一點(diǎn)是新生兒敗血癥與年長兒童膿毒癥較大的區(qū) 別:年長兒童膿毒癥診斷中，白細(xì)胞改變是核心診斷標(biāo)準(zhǔn)之一(表 1)[12]。鑒于目 前國內(nèi)大部分新生兒中心床位與醫(yī)護(hù)人員比例較發(fā)達(dá)國家仍有較大差距，特別 是夜班時(shí)值班醫(yī)護(hù)人員難以對(duì)每例患兒進(jìn)行持續(xù)性觀察，以判斷患兒是否有異 常臨床表現(xiàn)，因此部分醫(yī)院用非特異性檢查幫助醫(yī)師進(jìn)行 EOS 判斷也無可厚 非。在實(shí)踐過程中需注意采血時(shí)間窗口問題，如白細(xì)胞在早期(主要是 4~6 h) 會(huì)生理性增高[13]，因此共識(shí)建議首次采血時(shí)間應(yīng)在出生 6 h 后，并間隔至少 24 h 再次復(fù)查。
表1 不同版本膿毒癥診斷依據(jù)比較 Table 1 Comparison of diagnostic basis of different versions of sepsis 4 關(guān)于敗血癥的診斷 |
由于新生兒敗血癥特別是 EOS 血培養(yǎng)陽性率低，血培養(yǎng)陰性患兒的診斷一 直充滿爭議，部分權(quán)威指南或論著對(duì)于"sepsis"的診斷依據(jù)見表 1[14,15,16,17,18,19]。從 表 1 可見，對(duì)于血培養(yǎng)陰性的新生兒敗血癥診斷依據(jù)各指南及研究都有一定差 |
異，差異的本質(zhì)在于目前沒有對(duì)新生兒 SIRS 進(jìn)行準(zhǔn)確定義，顯然兒童 SIRS 的 定義并不完全適用于新生兒。最終共識(shí)采用的臨床診斷依據(jù):有臨床異常表現(xiàn) (EOS 患兒包括高危因素)，同時(shí)滿足下列條件中任何 1 項(xiàng):(1)血液非特異性檢 查≥2 項(xiàng)陽性;(2)腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變;(3)血中檢出致病菌 DNA。 該標(biāo)準(zhǔn)較國外其他研究屬于"不嚴(yán)格也不寬泛"的范疇，同時(shí)兼顧中國國情和臨 床實(shí)際可操作性。值得強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于血培養(yǎng)陰性患兒敗血癥(特別是 EOS)的 診斷往往依賴臨床醫(yī)師的診療經(jīng)驗(yàn)。 5 展望 在臨床實(shí)踐中，新生兒敗血癥和年長兒童膿毒癥處理差別較大的地方集中 |
于 EOS，因此未來提高 EOS 診療水平是新生兒科醫(yī)師主要挑戰(zhàn)之一，目前 EOS 診療瓶頸主要存在于以下方面。 2019 版共識(shí)中已提到，目前臨床中常用的非特異性炎癥指標(biāo)特異性較差， 因此近年來有許多關(guān)于 EOS 感染標(biāo)志物的臨床研究，然而在臨床實(shí)踐中，尚未 有新的獲得廣泛認(rèn)可的炎癥標(biāo)志物，部分指標(biāo)如白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8 等由 于其參考區(qū)間較大，同質(zhì)性較差，很難建立統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20,21];中性粒細(xì)胞表 面標(biāo)志物 CD64 及 IL-27 家族檢測需依賴流式檢測或高效液相蛋白芯片等技術(shù)， 尚無法在國內(nèi)大部分地區(qū)開展[22,23]。因此，目前還需要進(jìn)一步開展可應(yīng)用于臨床 實(shí)踐的新生兒敗血癥感染標(biāo)志物的探索與研究。 5.2 病原鑒定 目前傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)仍是新生兒敗血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其耗時(shí)長、陽性率 低，影響其在新生兒敗血癥特別是 EOS 中的臨床應(yīng)用價(jià)值。隨著分子生物學(xué)的 發(fā)展，多重 PCR 及 16S rDNA 測序等方法為新生兒敗血癥病原鑒定提供了新的思 路。(1)多重 PCR 檢測:根據(jù)不同病原特異性 DNA 設(shè)計(jì)不同引物或探針，通過電 泳或熒光顯色以證實(shí)特定病原的存在，其靈敏度較傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)高，其缺陷在 |
于只能檢測已知的所關(guān)注的病原[24]。(2)16S rDNA 檢測:是一種鑒定細(xì)菌的光譜 病原檢測法。這種方法可檢測出血液中所有細(xì)菌的特定 DNA 以鑒定其細(xì)菌。然 而，目前對(duì)于該項(xiàng)技術(shù)的研究結(jié)果分歧較大，部分研究取得了很好的效果，其 靈敏度和特異度均在 80%[25]，然而另外部分實(shí)驗(yàn)顯示該項(xiàng)技術(shù)特異性較差[26]。這 項(xiàng)技術(shù)的缺陷在于，那些已被吞噬而死去的細(xì)菌 DNA 也會(huì)被檢測出來，造成假 陽性。此外，由于測序長度所限，部分檢測深度只能明確到菌屬水平，也無法 提供耐藥性分析。(3)宏基因組技術(shù):宏基因組技術(shù)是基于二代測序技術(shù)發(fā)展的 分子生物學(xué)技術(shù)，可對(duì)環(huán)境中所有微生物基因進(jìn)行檢測。該技術(shù)相較 16S rDNA 測序而言，優(yōu)勢在于其測序片段長，測序深度可到菌種，并能完成耐藥基因檢 測。不過該方法同樣無法區(qū)別"定植菌"與"病原菌"，該技術(shù)目前仍處于探索階 段，相關(guān)研究較少[27]。 |
5.3 地區(qū)病原譜建立 目前 EOS 患兒往往需經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素，2019 版共識(shí)指出經(jīng)驗(yàn)性用藥選用 氨芐西林(或青霉素)+第三代頭孢菌素作為一線抗生素組合。該策略中第三代 頭孢菌素主要代替發(fā)達(dá)國家所用的氨基糖苷類藥物對(duì)抗革蘭陰性菌。然而，國 內(nèi) EOS 病菌譜是否與發(fā)達(dá)國家一致?國內(nèi) EOS 病原菌對(duì)三代頭孢或氨芐西林(或 |
青霉素)耐藥性如何?這些問題尚未有較權(quán)威的數(shù)據(jù)能夠回答。在此，呼吁各地 區(qū)應(yīng)建立相應(yīng)的病原譜監(jiān)測系統(tǒng)，了解所屬轄區(qū)病原耐藥情況，從而在共識(shí)基 礎(chǔ)上酌情調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性用藥。 |
新生兒敗血癥是引起新生兒死亡的重要原因，其診療難度大，未來還需有 識(shí)之士，利用目前處于發(fā)展中的分子生物學(xué)技術(shù)——二代測序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋 白質(zhì)組學(xué)、免疫組庫等技術(shù)提供更好的感染預(yù)測指標(biāo)、更高效地明確病原，以 幫助廣大新生兒醫(yī)師更好處理新生兒敗血癥。 6 小結(jié) (1)共識(shí)中新生兒敗血癥實(shí)際指代細(xì)菌性膿毒癥;由于新生兒敗血癥特別是 EOS 培養(yǎng)陽性率低，懷疑細(xì)菌所致的 SIRS 也納入新生兒敗血癥范疇。(2)絨毛 膜羊膜炎及早產(chǎn)兒胎膜早破>18 h 是明確的預(yù)防性使用抗生素指征;對(duì)于胎齡 <35 周的早產(chǎn)兒，若因母體非感染性疾病(如妊娠高血壓綜合征)、胎盤功能不 |
全等行剖宮產(chǎn)的早產(chǎn)兒，需更加謹(jǐn)慎考慮經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素;對(duì)于 PROM 時(shí)間 長、考慮 IAI 或無法解釋的原因等所引起的早產(chǎn)，建議更加積極地預(yù)防性使用 抗生素。(3)非特異性指標(biāo)在 EOS 中診斷價(jià)值較小，主要價(jià)值在于停用抗生素的 判斷。疑似 EOS 的診斷依據(jù)為臨床表現(xiàn)及高危因素，在出生后應(yīng)盡早用抗菌藥 物，炎癥指標(biāo)用于在 2~3 日齡排除或確定診斷，若排除診斷，則必須停用抗生 素。(4)EOS 的診療技術(shù)提升是新生兒學(xué)科發(fā)展的瓶頸，尚需解決缺乏有效的預(yù) 測指標(biāo)、培養(yǎng)陽性率低、細(xì)菌耐藥等相關(guān)問題。 |
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