兒童哮喘是慢性氣道炎癥性疾病，其患病率呈逐年上升趨勢，盡管其治療方案 在不斷更新，但疾病的控制水平仍不容樂觀，這與氣道炎癥的認識不足和藥物的使 用欠規(guī)范等方面有關(guān)。兒童哮喘發(fā)病機制為存在氣道阻塞和可逆性氣流受限，小氣 道是肺內(nèi)傳導氣流的重要組成部分，哮喘患兒小氣道阻力可達總氣道阻力的 50%以 上，是哮喘氣道阻塞的主要部分，越來越多的證據(jù)表明，小氣道阻塞也參與哮喘的 臨床發(fā)作[1]。相關(guān)流行病學調(diào)查顯示，25%~33%的哮喘患兒存在小氣道功能障礙[2]。 小氣道功能障礙更是與哮喘控制不佳、頻繁哮喘急性發(fā)作、夜間哮喘，嚴重氣道高 反應(yīng)性、運動相關(guān)性哮喘及夜間過敏反應(yīng)等有關(guān)[3,4,5]，需要引起重視的是，輕度哮 喘患兒中已經(jīng)存在小氣道功能障礙。如何識別和評估小氣道功能障礙是兒童哮喘診 治中亟需重視的問題。

如何更好地對小氣道氣流阻塞進行檢測一直困擾著呼吸生理學家和兒童呼吸專 科臨床醫(yī)師，即便在最近的哮喘共識中仍存有爭議[6]。本專家共識將對小氣道功能 障礙的認識和評估進行總結(jié)和歸納，以提升哮喘兒童小氣道功能異常的早期識別， 并提出相應(yīng)的治療建議，進一步優(yōu)化兒童哮喘的診治方案。

1 小氣道的概念及解剖生理特點

1.1 小氣道的概念

氣管樹從氣管進入肺泡大約分 23 級，從第 7~8 級開始，即進入直徑<2 mm 的 小氣道，故小氣道定義為直徑<2 mm、無軟骨的氣道，在解剖上相當于第 7~19 級支 氣管;超過第 8 級支氣管后的平行氣道數(shù)量迅速增加，呼吸道通過增加總氣道橫截 面積來降低總阻力，整體小氣道的阻力因此也急劇減小[7]。在健康成人中，小氣道 阻力僅占總氣道阻力的 10%~20%，但對于嬰幼兒來說，其氣道直徑僅為成人直徑的 一半，故其小氣道阻力遠遠大于成人的小氣道阻力，甚至可達總氣道阻力的 50%以 上。因小氣道直徑較小，在出現(xiàn)感染后，潛在的氣流阻力會增加[8]。在哮喘患兒 中，氣管壁節(jié)段性或廣泛性炎癥及黏液分泌引起管腔阻塞[9]，易造成小氣道的氣流 阻塞。

1.2 小氣道的解剖生理特點

小氣道管壁菲薄，炎癥易于波及氣道全層及其周圍組織;缺乏神經(jīng)調(diào)節(jié)和軟骨 支持，平滑肌痙攣，管腔纖細，分泌物或滲出物易阻塞管腔;結(jié)構(gòu)支撐體系薄弱， 彈力纖維破壞，易導致氣道阻塞[10]。平滑肌痙攣不僅可以縮小小氣道直徑，還可縮 短其長度，增加其硬度，從而使順應(yīng)性減小，阻力增大[11]。小氣道中黏膜纖毛減少 或消失，微生物、塵埃易沉積致黏膜損傷。在呼氣相時，炎性滲出物可導致氣道表 面張力增高，引起小氣道陷閉，出現(xiàn)氣體潴留。

哮喘患兒的小氣道疾病被描述為細支氣管壁、肺泡和血管周圍間隙的細胞浸 潤，杯狀細胞上皮的增生，阻塞氣管腔的黏液和炎性細胞聚集，平滑肌增厚和黏膜 下重塑[12]。小氣道阻塞的生理特征包括氣道過早關(guān)閉和空氣滯留，肺內(nèi)通氣不均勻 以及氣流受限[13]。

2 兒童哮喘小氣道功能障礙

小氣道疾病的概念一直被認為是一個縱向的過程，隨著時間的推移會逐漸加重 而表現(xiàn)出來[14,15]。小氣道疾病是指一類原發(fā)于小氣道的疾病，小氣道及其周圍組織 病變，由感染性或非感染性因素引起。由于既往認為小氣道與肺部慢性疾病的發(fā)展 和控制幾乎無關(guān)，小氣道病變在慢性疾病的進程中，尤其在病變的早期，可以多年 積累而不被發(fā)現(xiàn)，因此小氣道曾經(jīng)被稱為沉默區(qū)。在臨床中也出現(xiàn)了大氣道和小氣 道之間脫節(jié)的情況，小氣道更是被忽視多年，歷史上認為小氣道幾乎是無關(guān)緊要 的。但在過去 20 多年，我們逐漸認識到小氣道病變并非沉默，而是病變的早期狀 態(tài)，或者說小氣道病變并沒有被有效地檢測出來，而非真正的沉默。小氣道疾病是 與哮喘等疾病密切相關(guān)的，尤其是在哮喘嚴重發(fā)作或哮喘頻繁發(fā)作的患兒中，通過 合理的檢測手段，小氣道疾病值得進行靶向治療。若不對小氣道疾病進行及時干 預(yù)，可能會導致哮喘控制不佳。

哮喘患兒大、小氣道均存在炎癥和結(jié)構(gòu)改變，而且小氣道的炎癥和結(jié)構(gòu)改變是 導致氣流受限的重要因素。小氣道阻力相對較小，在出現(xiàn)哮喘臨床癥狀前，已有廣 泛的氣道損傷和嚴重的氣道阻塞。即便無明顯臨床癥狀并且肺功能正常的哮喘患 兒，亦有 1/3 存在肺泡通氣異質(zhì)性改變。哮喘特征性的氣道炎癥、氣道重塑及氣道 高反應(yīng)，在中央氣道、遠端肺及肺實質(zhì)均可見。小氣道疾病何時"開始"或發(fā)生仍然 是一個關(guān)鍵問題，"更早"地去檢測或發(fā)現(xiàn)它對臨床是否有益，早期評估兒童肺功能 可能是兒童哮喘治療的新熱點，兒童肺功能發(fā)展軌跡更是成人慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的主要關(guān)注點。

長期以來，人們一直認為大氣道病變與哮喘有關(guān)，但小氣道阻塞與大氣道相關(guān) 指標，如第 1 秒用力呼氣容積(FEV1)可無相關(guān)性，即其可獨立于大氣道的影響而存 在，并可推動哮喘的長期發(fā)展，對哮喘控制及其長期預(yù)后具有較大的臨床意義[16]。 在致死性哮喘和中-重度哮喘患兒中均顯示其氣道有強烈的炎癥反應(yīng)，并且小氣道 結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)異常，周圍氣道管腔堵塞明顯[17]，考慮小氣道可能是嚴重哮喘患兒氣 道重塑的主要部位[18]。與肺功能正常的兒童相比，存在小氣道疾病的哮喘患兒出現(xiàn) 哮喘癥狀加重和使用全身性糖皮質(zhì)激素的風險明顯增高[3]。同樣，難治性哮喘也與 小氣道炎癥有關(guān)，肺泡一氧化氮(NO)的高水平與肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞呈正相 關(guān)，而且周圍小氣道的炎癥在夜間哮喘發(fā)作和夜間肺功能惡化中起了重要作用[19]。

哮喘的結(jié)構(gòu)變化，如小氣道功能障礙可能是一個重要的和相對被忽視的表型。 小氣道功能障礙對嚴重哮喘影響的確切評估受到缺乏"金標準"的限制。然而，評估 小氣道功能障礙的替代指標，包括生理學評估和影像成像技術(shù)等已表明小氣道功能 障礙可導致哮喘癥狀增加，加重哮喘頻發(fā)風險和哮喘嚴重程度。哮喘的治療可能會 改變小氣道疾病的發(fā)生率，并與哮喘控制相關(guān)[20]。成人對哮喘患者中小氣道功能進 行了評估[2]，包括肺活量測定、體積描記法、氣體稀釋法、脈沖振蕩肺功能 (impulse oscillometry system，IOS)、高分辨率計算機斷層掃描(high

resolution CT，HRCT)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide， FeNO)及氣體稀釋法測定等技術(shù)[21]，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者都存在小氣道功能障礙。
3 兒童哮喘小氣道功能障礙的評估方法

近幾十年來，呼吸生理學家和兒童呼吸專科臨床醫(yī)師一直致力于研究相關(guān)的方 法和手段對哮喘兒童的小氣道功能進行評估，以期對小氣道功能障礙采取相應(yīng)的措 施和治療方法。目前臨床上有多種檢測小氣道功能的技術(shù)。
3.1 肺通氣功能檢測

肺通氣功能檢測的相關(guān)參數(shù)可以大致了解氣道阻塞的情況，其中 FEV1 被認為 是臨床評估哮喘患兒氣道阻塞和對治療反應(yīng)的金標準，反映小氣道功能的指標主要 有流速-容積曲線上的 FEF50%、FEF75%(FEF50%和 FEF75%分別為呼出 50%和 75%肺活量時的 呼氣流速)和時間-容積曲線上的 FEF25%-75%[用力呼出肺活量 25%~75%之間的平均流 量，也稱為最大呼氣中段流量(maximum midexpiratory flow，MMEF25-75)]，主要受 遠端小氣道的影響。MMEF25-75 不僅能夠反映氣道阻塞，也是評價是否存在小氣道疾 病的重要指標。

  典型哮喘患兒的肺功能為阻塞性通氣功能障礙，依據(jù)哮喘是否發(fā)作及其發(fā)作時

病情的嚴重程度，肺功能可以表現(xiàn)為正常、輕度、中度和重度阻塞性通氣功能障

礙。重癥哮喘患兒所有參數(shù)下降，輕癥患兒僅為某一個參數(shù)或某幾個參數(shù)的降低，

完全控制的哮喘患兒肺功能多完全正常。通常有以下幾種情況:(1)FEV1 降低幅度

最大，FEV1/用力肺活量(FVC)次之，FVC 輕度降低，呼氣峰流速(PEF)降低，小氣道

功能參數(shù) FEF50%、MMEF25-75、FEF75%等降低;(2)FEV1 降低，FVC 同等程度降低，

FEV1/FVC 正常，PEF 及小氣道功能參數(shù)降低;(3)FEV1 降低，FVC 正常，FEV1/FVC 降

低，PEF 及小氣道功能參數(shù)降低;(4)FEV1、FVC 均正常，FEV1/FVC 降低，小氣道功

能參數(shù)降低;(5)FEV1、FVC、FEV1/FVC 均正常，PEF、小氣道功能參數(shù)降低，見于

輕度及年幼患兒，在給予支氣管舒張劑或治療后常能恢復至正常水平;(6)小氣道

參數(shù)下降，FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF 均正常，FEF50%、MMEF25-75、FEF75%等參數(shù)降低 [22]。

FEV1 主要反映大、中氣道的阻塞情況，不能全面評估整個氣道。FVC 和慢肺活 量(slow vital capacity，SVC)或稱最大肺活量(VCmax)的差值或比值被認為是一 個評價遠端小氣道異常的間接指標，在 FEV1 及 FEV1/FVC 正常的中-重度成人哮喘患 者中，有 10%左右的患者存在 FVC 與 SVC 差值>10%[23]，可以反映遠端小氣道在呼氣 早期的陷閉情況，尤其是重度哮喘患者。但兒童在進行常規(guī)肺通氣功能檢查時，配 合程度較差，或質(zhì)控要求不合格，故在使用該參數(shù)評價小氣道功能時，需注意檢查 完成的質(zhì)量，尤其是呼氣不足或用力程度不足的情況。所以與其他小氣道參數(shù)相 比，其敏感性相對較差。

值得注意的是，小氣道參數(shù)降低不等同于小氣道疾病。依據(jù)目前指南，當 FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC 在正常范圍前提下，出現(xiàn) MMEF25-75、FEF50%、FEF75%的下 降，此 3 項指標中有 2 項低于正常值下限(LLN)<65%預(yù)計值，方可判斷為小氣道疾 病[24]。若 FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC 等參數(shù)低于正常，尤其 FEV1/FVC 在正常水平以 下，考慮已經(jīng)存在有通氣功能障礙，則無需再討論小氣道疾病的問題[25]。換言之， 小氣道參數(shù)在很低的情況下，常同時存在 FEV1/FVC 或 PEF 的降低，此時肺功能正

確診斷應(yīng)該為通氣功能障礙?？紤]上述兩點原因，相關(guān)指南已經(jīng)不再推薦對小氣道
疾病進行嚴重度分級。

由于 MMEF25-75 更少地依賴患兒的呼氣努力程度，并且與 FEV1/FVC 具有良好的相 關(guān)性，當小氣道發(fā)生阻塞時二者可同時降低，但并非呈線性關(guān)系。在非用力呼氣過 程中，流速下降水平比 FEV1 或 FEV1 /FVC 更明顯。因此，通常認為它比 FEV1 或 FEV1 /FVC 更能反映小氣道阻塞情況，與哮喘患兒的氣道高反應(yīng)性、臨床病情等密 切相關(guān)。在哮喘患兒中無論有無臨床癥狀，MMEF25-75 的改變均提前于其他常規(guī)肺功 能指標，對氣道阻塞更為敏感。另外，當以 MMEF25-75 改善 30%作為舒張試驗陽性指 標時，可顯著提高舒張試驗對兒童哮喘診斷的敏感性[4]。MMEF25-75 結(jié)果受到大氣道阻 塞和肺容積變化的影響，若 FVC 下降，即使無氣道阻塞，MMEF25-75 也會隨之下降， 檢測結(jié)果差異性很大。另外，任何部位的氣道陷閉和氣體潴留均可引起 VCmax 下 降，目前尚無該指標在兒童小氣道功能評價中的應(yīng)用研究，因此單獨使用其評價小 氣道功能的價值有限，應(yīng)結(jié)合殘氣量容積(residual volume，RV)和肺總量(total lung capacity，TLC)進行綜合判斷。

3.2 IOS

通過不同頻率下的 IOS 參數(shù)檢測呼吸系統(tǒng)不同部位的氣道阻力情況，其中 R5(5 Hz 時的氣道阻力，代表總氣道阻力)-R20(20 Hz 時的氣道阻力，代表中心氣道阻 力)、X5(5 Hz 時的電阻抗)和電抗下面積(reactance area，AX)等是反映小氣道疾 病的重要指標，在兒科中有很好的臨床應(yīng)用前景，尤其適用于 6 歲以下難以配合常 規(guī)肺通氣功能檢查的兒童。在對 IOS 報告進行解讀時應(yīng)注意，雖然其提供參數(shù)很 多，但較有臨床意義的常用參數(shù)主要包括總阻抗(Zrs)、R5、X5、AX、R5-R20 及共振 頻率(resonance frequency，Fres)。

電抗 X 是彈性阻力和慣性阻力綜合后的結(jié)果，二者方向相反，低頻下的電抗主 要反映的是彈性阻力，慣性阻力可忽略不計，且肺組織儲存彈性能量主要在周邊小 呼吸道，因此定義 X5 為周邊彈性阻力。X5 能提供周邊呼吸道的重要信息，小氣道阻 塞及肺順應(yīng)性減低的疾病，如肺纖維化、肺氣腫等可出現(xiàn)其負值明顯增大。隨著頻 率增加，慣性阻力逐漸增大;在一定頻率下，當彈性阻力和慣性阻力的絕對值相等 而相互抵消時，此時的頻率稱之為 Fres，即電抗為零時的振蕩頻率，此時呼吸阻 抗等于黏性阻力。故 Fres 是反映呼吸道黏性阻力增加的敏感指標，輕度周邊呼吸 道阻塞的患兒，R5 沒有顯著變化時，Fres 即可表現(xiàn)增高[26]。

Zrs、R5、X5 三個主要參數(shù)中，對 X5 參考值的推薦有 2 種:一是以實測值占預(yù) 計值的百分比表示(在兒童≤120%);二是以實測值表示，即 X5 實測值>預(yù)計值-0.2 kPa/(s·L)[27]。在電抗值很高的情況下，這 2 種方法計算所得結(jié)論一致，否則可能 出現(xiàn)用百分比方法判斷為阻力升高，用實測值計算方法判斷則為正常的不同結(jié)論。 在臨床應(yīng)用中兒童對此參數(shù)推薦采用實測值占預(yù)計值百分比的方法可能更為合理。 值得注意的是，在 IOS 測定技術(shù)中，所測定的內(nèi)容是各種阻力，包括周邊氣道阻力 和中心氣道阻力，其中周邊氣道阻力并不代表就是小氣道阻力。

測量脈沖波在不同振蕩頻率下的阻力可以識別小氣道的阻塞情況，目前普遍認 為，R5 代表總氣道阻力，包含大氣道和小氣道，R20 代表大氣道阻力，而二者的差值 (R5-R20)則是反映小氣道阻塞的一個良好指標[28]。

從 5 Hz 到 Fres 下的總電抗，稱之為 AX，是反映電抗的綜合指數(shù)[29]。其與周邊 呼吸道的阻塞程度緊密相關(guān)，能夠反映小氣道阻塞程度，與 R5-R20 具有良好的相關(guān) 性，是反映呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性的靈敏指標，隨著年齡的增長，肺功能逐漸發(fā)育完善， AX 值逐漸降低[30,31]。AX 的改善與氣道高反應(yīng)性的減低具有良好的相關(guān)性，提示 R5- R20 和 AX 是反映小氣道功能的良好指標，尤其是 AX。R5-R20 和 MMEF25-75 與氣道高反應(yīng) 性程度密切相關(guān)，而與 X5 相比，AX 反映小氣道疾病相對更為敏感，AX 及 R5-R20 均 與喘息評分密切相關(guān)，而 X5 則無相關(guān)性。

3.3 體積描記法

體積描記法可提供與空氣滯留和肺泡過度充氣有關(guān)的靜態(tài)肺活量的相關(guān)檢測結(jié) 果，如 RV、TLC 和 RV/TLC 等。RV 是當受試者用力呼氣至功能殘氣量(FRC)位時的 殘余肺容積，其與外周阻力的變化有密切關(guān)系，表明其可能與小氣道功能相關(guān)。RV 和 RV/TLC 增高、FEV1/VC 和 TLC 正常、VCmax 和 FEV1 降低，均提示存在小氣道阻塞 可能。2005 年美國胸科學會/歐洲呼吸病學會(ATS/ERS)肺功能指南認為出現(xiàn)這種 表現(xiàn)的肺功能結(jié)果，可能由于受試者檢測時呼氣不足所致，但也可能是與呼氣早期 局部小氣道的提前關(guān)閉有關(guān)[32]。雖然體積描記法可以很好地反映小氣道陷閉及氣體 潴留，但是該方法并非常規(guī)檢查項目，需要患兒良好配合，在臨床上限制了其應(yīng) 用。

3.4 FeNO

NO 是一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)分子，廣泛分布于全身，它的合成是由一氧化氮合酶 (NOS)等一系列酶介導的。誘導型 NOS 主要在整個肺的氣道上皮細胞中產(chǎn)生，并在 Th2 介導的哮喘炎癥過程中明顯增高，而這種炎癥通常是嗜酸性粒細胞介導的。因 此，FeNO 檢測被認為是一種有效的非侵入性地檢測生物標志物的方法，可以反映 Th2 介導的氣道炎癥。然而，要成為評估小氣道疾病的有用標志物，必須將遠端氣 道肺泡一氧化氮(CaNO)與 FeNO 近端氣道的水平準確地區(qū)分開來[31]。盡管目前已經(jīng) 開發(fā)出相關(guān)數(shù)學方程式來區(qū)分 CaNO 與 FeNO，但其準確性和實用性仍存在爭議。 3.5 氣體稀釋法

除了常用的肺功能檢查方法外，還可以使用其他幾種方法來明確小氣道疾病的 存在。氣體稀釋法是一種非侵入性技術(shù)，可以通過計算呼出時已知吸入氣體濃度的 變化來估算肺體積的方法。在氮沖洗試驗中，單次呼吸法是吸入氮氣至 TLC 位后， 測量呼出的氮氣量。從肺部清除氮氣的速率和數(shù)量可以區(qū)分由于小氣道提前關(guān)閉或 是由于中央氣道阻塞引起的通氣不均勻。用這些技術(shù)檢測出的氣道不均勻性與哮喘 反復發(fā)作或哮喘控制不佳有關(guān)[33]。

3.6 HRCT

HRCT 可以對直徑>2 mm 的中、大氣道的壁厚和管腔直徑進行非侵入性直觀的影 像學評估，這種方法是可重復的，并且與臨床疾病嚴重程度密切相關(guān)。雖然 HRCT 成像受其分辨率的影響，目前尚不能直接評估小氣道，但仍可以通過測量區(qū)域性空 氣滯留的變化情況來間接評估直徑<2 mm 的氣道。小氣道病變在 HRCT 中的表現(xiàn)有 直接征象和間接征象，直接征象主要表現(xiàn)為細支氣管壁增厚、細支氣管擴張及管腔 內(nèi)黏液嵌塞的表現(xiàn)，如小葉中心結(jié)節(jié)、樹芽征等;間接征象主要表現(xiàn)為"馬賽克"樣 灌注及空氣潴留。

肺內(nèi)呼吸性細支氣管發(fā)生病理改變，會出現(xiàn)細支氣管的管壁增厚、管腔狹窄及 擴張，局部因通氣不良造成空氣潴留，伴行血管會出現(xiàn)反射性局部低灌注，血流重 新分布到正常區(qū)域內(nèi)。因此，肺野內(nèi)小氣道病變區(qū)域出現(xiàn)楔形或不規(guī)則狀高、低混 雜密度區(qū)域，其中低密度區(qū)域為通氣不良、空氣潴留、肺血流灌注不良所形成，閉 塞性或不完全閉塞性小氣管炎形成氣道活瓣作用，周圍肺小動脈分支隨之減少;相 對密度增高區(qū)域為正常區(qū)域，氣道通氣及血流灌注均為正常，以上二者相互交錯存 在，形成小氣道疾病特征性的影像表現(xiàn)[34]。

對于小氣道疾病，CT 的定量測量評估主要包括以下幾個方面:氣道管壁和管 腔的測量(主要為大氣道的測量)、對肺密度改變的定量分析[肺氣腫的程度(LAA%)] 和呼吸時相肺容積及實質(zhì)密度變化的測量。

用 HRCT 多平面重組測量段支氣管及亞段支氣管管壁的平均管壁厚度(wall thickness，WT)，支氣管壁厚度與肺氣腫進展有關(guān)，其厚度每增加 1 mm，病情嚴 重度就會增加 1.8 倍[35]。支氣管 WT 測量是 CT 評價小氣道病變的定量方法，但存在 選擇支氣管的主觀性，結(jié)果變異率大。支氣管管壁面積(wall area，WA)是用氣道 外壁直徑減氣道內(nèi)壁直徑計算得到環(huán)形面積。氣道管壁面積百分比(WA%)=(氣道管 壁面積/氣道總面積)×100%，WA%會隨著氣道阻塞程度的加重而增大，并且與肺功 能參數(shù)有很好的相關(guān)性。

吸氣相肺 CT 體素衰減小于-950 Hu 的肺容積百分比(%LAA-950ins)和呼氣相低 衰減區(qū)小于-856 Hu 的肺容積的百分比(%LAA-856exp)是通過量化設(shè)定肺組織的 CT 密度(用密度單位 Housefield unit，Hu 表示)閾值下的肺低衰減區(qū)域的肺容積百分 比來客觀地評估慢性阻塞性肺疾病的空氣潴留情況，并通過與組織病理學的相關(guān)性 進行驗證[36]，與 FEV1/FVC 及 FEV1 顯著相關(guān)[37]。特別是呼氣相 HRCT 影像表現(xiàn)尤為突 出，其可表現(xiàn)為病變部位密度不均勻，可表現(xiàn)為三角形、補丁狀低密度影與高密度 肺組織影鑲嵌存在，形成"馬賽克"樣灌注[38]，這種病變發(fā)生區(qū)域多為兩肺下葉，胸 膜下居多，支氣管旁也可分布，兩肺還可伴有樹芽征。當哮喘患兒在 RV 處屏住呼 吸時，可以看到低衰減區(qū)域與高衰減區(qū)域混合，從而形成黑白"馬賽克"圖案。低肺 衰減區(qū)域表示滯留在關(guān)閉的氣道外周的空氣，并且容易與高衰減肺區(qū)域區(qū)分開，空 氣通常通過專門通道排出[39]。HRCT 對小氣道的成像具有優(yōu)勢，研究已較為廣泛和成 熟。但 HRCT 因其曝光條件要求較高，輻射劑量較大，兒童正處在生長發(fā)育期，對 輻射損傷敏感，降低輻射劑量對兒童尤其重要。

3.7 磁共振成像

磁共振成像是另一種非侵入性檢查方法，其優(yōu)點是沒有電離輻射暴露，缺點是 對比度分辨率較差，在觀察小氣道方面的價值有限。目前可以通過吸入氦氣直接顯 示肺部空間，分析通氣量分布情況，估計不通氣肺組織的百分比。在健康肺中吸入 氦氣顯示均勻分布，呈現(xiàn)均勻的白色。在存在阻塞性氣道疾病的情況下，氣道提前 關(guān)閉導致肺組織不能充盈氦氣，阻塞遠端的區(qū)域呈現(xiàn)黑色。這些通氣障礙與 MMEF25- 75 值相關(guān)，可以一定程度地反映小氣道疾病[40]。

不同肺功能檢測方法對小氣道功能評估都有著一定優(yōu)勢，但也存在一些缺陷。 利用肺活量測定法的相關(guān)參數(shù)的"組合"可對臨床哮喘患兒進行預(yù)測，目前已經(jīng)成為 成人制定哮喘治療方案的重點，可供兒童借鑒。其中，運用肺通氣功能和脈沖振蕩 的"組合"測定，若 FVC 實測值低于 LLN、MMEF25-75<65%預(yù)計值，并且在吸入支氣管舒

張劑后 FVC 升高≥10%且 R5-R20 升高>35%，對提示存在小氣道疾病有很好的特異性 [5]。與 CT 定義的小氣道阻塞相比，肺活量測定法、IOS 和人體體積描記法可以更有 效地檢測出小氣道流量異常[41]。
4 兒童哮喘小氣道功能障礙的治療

  兒童哮喘的治療主要是控制氣道炎癥，避免哮喘反復發(fā)作。直接或系統(tǒng)地治療
廣泛性小氣道阻塞的方法包括藥物和非藥物治療。藥物治療中除了常規(guī)哮喘控制和
維持藥物外，還包括了免疫調(diào)節(jié)等方法。

根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)或兒童哮喘指南要求使用吸入性糖皮質(zhì)激素 (ICS)是許多輕度和所有中-重度哮喘患兒的治療方法。針對哮喘患兒增加個性化治 療小氣道功能障礙，通常的方法是增加 ICS 的劑量或增加使用長效 β2 受體激動劑 (LABA)。一種經(jīng)驗性的治療方法可能包括在較低劑量的 ICS 上添加 LABA 和長效抗 膽堿能藥物(LAMA)，以最大程度地舒張支氣管，以使 ICS 向遠端氣道輸送?；蛟谛?劑量 ICS-LABA(±LAMA)基礎(chǔ)上添加小顆粒二丙酸倍氯米松氫氟烷烴吸入器(HFA)治 療，并考慮換用其他 ICS-LABA 藥物制劑也是一種替代方案。在第 2 至第 5 級的哮 喘患兒中，添加白三烯受體拮抗劑(LTRA)可以作為哮喘的治療手段之一。下調(diào)小氣 道中白三烯受體活性，能減少肺部的空氣滯留[39]，但當前有關(guān) LTRA 導致行為問題 的藥物警告可能會限制其臨床應(yīng)用。

在常規(guī)糖皮質(zhì)藥物中，ICS 伴或不伴 LABA 的抗炎治療是控制持續(xù)性哮喘的基 石，吸入技術(shù)是哮喘治療的關(guān)鍵組成部分，正確的吸入裝置選擇和強調(diào)正確的吸入 技術(shù)，有利于改善哮喘患兒的氣道疾病。然而，盡管接受高劑量 ICS/LABA 的聯(lián)合 治療，仍然有部分的哮喘患兒無法獲得最佳的控制效果。對于小氣道疾病的患兒， 特別對于那些患有嚴重哮喘的患兒，抗炎治療需要達到并解決整個受炎癥影響的氣 道，因此選擇治療方法時，吸入裝置的有效性顯得非常重要。任何局部吸入藥物的 功效取決于藥物在疾病部位的彌散程度，針對嚴重哮喘中的小氣道炎癥治療至關(guān)重 要，因為小氣道的總表面積遠遠超過了大氣道的表面積。藥物的肺部沉積受吸入顆 粒大小的影響，其以質(zhì)量平均空氣動力學直徑(MMAD)來衡量。ICS 細顆粒的定義為 直徑≥2 μm 且< 5 μm 的 MMAD，可通過干粉吸入器(DPI)或 HFA 的懸浮液輸送。 MMAD<2 μm 的超細顆粒藥物有多種類型，但目前可及性較差，吸入用倍氯米松福 莫特羅氣霧劑 MMAD 為 1.4~1.5 μm，肺部沉積率可高達 31%，但尚無在 12 歲以下 兒童中使用的經(jīng)驗。吸入裝置的類型、MMAD 和肺部藥物沉積情況見表 1?；純阂?素，包括吸入裝置技術(shù)、吸氣量和流速均影響藥物向肺部的輸送。

4.1 藥物治療

4.1.1 常規(guī)哮喘治療藥物

表1

吸入性糖皮質(zhì)激素的顆粒大小和肺內(nèi)沉積率比較[7]

Table 1

Comparison of particle size and lung delivery among selected inhaled corticosteroid therapies[7]

目前已利用成像技術(shù)來顯示和量化肺中氣溶膠的沉積，使用伽瑪閃爍顯像的研 究里程碑式地將 HFA 與 CFC(Chloroflurorcarbon)吸入方式進行了比較，HFA 吸入 顯示約有 40%的口咽沉積，達到包括小氣道在內(nèi)的肺部沉積有 60%，相比之下，使 用含氯氟烴的設(shè)備的吸入裝置的肺部沉積率<10%，并且主要沉積在大氣道中。因 此，在較大顆粒直徑的藥物制劑中，為達到改善肺功能或其他臨床表現(xiàn)所需 ICS 的 劑量將更高，并且為達到 FEF25%-75%的等效改善，含氯氟烴的吸入裝置將需要的藥物 劑量是 HFA 吸入裝置的 3.2 倍。而超細顆粒給藥方式在控制哮喘、改善生活質(zhì)量和

肺功能方面具有優(yōu)勢[42]。在中-重度哮喘患兒中，以超細顆粒形式遞送的 ICS/LABA 聯(lián)合用藥對癥狀和病情改善都要優(yōu)于由 CFC 或 DPI 輸送藥物的方式[43]。超細顆粒 ICS 也比細顆粒 ICS 更能改善氣道高反應(yīng)性，較小的粒徑還可以改善速效支氣管擴 張劑吸入在肺內(nèi)的分布[44]。

小氣道炎癥標志物的評估支持超細顆粒 ICS 吸入器在小氣道疾病中的應(yīng)用。在 針對小氣道炎癥的治療中，輕-中度哮喘患兒在用超細 HFA 氟尼縮松治療后進行支 氣管黏膜活檢，顯示白細胞介素-5、嗜酸性粒細胞趨化因子、中央和外周氣道中的 嗜酸性粒細胞的表達均顯著減少，這可能與 MMEF25-75 的改善有關(guān)[45]。

4.1.2 生物制劑和特異性免疫治療

GINA 中指出，第 5 級哮喘患兒可以使用生物制劑，是中-重度哮喘患兒的一種 選擇。關(guān)于嚴重哮喘中使用生物制劑的最新指南[46]，指出長期使用全身生物調(diào)節(jié)劑 可以減輕小氣道炎癥，并最終減少小氣道氣流阻塞。

兒童哮喘中特異性免疫療法(AIT)的療效逐漸讓大家有所認識，但在嚴重哮喘 中 AIT 具有一定的風險。無論是對大氣道還是小氣道，AIT 對改善肺功能的有力證 據(jù)都是比較有限的。
4.1.3 其他哮喘治療藥物

雖然小劑量茶堿具有抗炎作用，但目前已不鼓勵在兒童中長期使用。大環(huán)內(nèi)酯 類抗生素對低表型哮喘治療可能獲益，但目前兒童 2 型低表型哮喘很少引起關(guān)注， 故在兒童哮喘中也不建議常規(guī)使用[47]。噻托溴銨可作為哮喘早期治療的附加治療藥

物，已經(jīng)證實在>12 歲哮喘患兒中是一種有臨床前景的附加治療手段[48]，但在兒童 哮喘中的主要困難是吸入裝置問題。白三烯合成抑制劑，如齊列酮，抑制白三烯合 成優(yōu)于受體拮抗劑，目前在美國已經(jīng)被批準用于 12 歲及以上哮喘的治療。但所有 的這些藥物，對有關(guān)小氣道的肺功能參數(shù)改善還有待進一步研究[49]。

4.1.4 中醫(yī)治療

中醫(yī)辨證治療對改善小氣道氣流受限有一定的療效。如應(yīng)用補肺健脾方治療哮 喘緩解期患兒后，小氣道功能指標(FEF50%、FEF75%、MMEF25-75)有明顯改善，實測值占 預(yù)計指百分比有明顯升高，達到正常范圍，說明中醫(yī)辨證治療可減輕哮喘緩解期小 氣道炎癥，減少氣道重塑，減少哮喘復發(fā)，使哮喘患兒癥狀長期緩解[50]，提示中西 醫(yī)的聯(lián)合治療在臨床上顯現(xiàn)出較好的療效，中醫(yī)藥在哮喘領(lǐng)域有更大的發(fā)展空間。 4.2 非藥物治療

  哮喘治療的目標是控制癥狀、降低未來風險和提高生活質(zhì)量。在過去的幾十年
中，基于指南的藥物療法，如吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管舒張劑的作用得到了廣泛的
研究。但除藥物治療外，呼吸康復以及對環(huán)境、飲食、體質(zhì)量控制等，可作為哮喘
患兒小氣道功能障礙治療的補充手段。

特別是肺康復，作為哮喘患兒的非藥物治療日益受到大家的重視。ATS/ERS 2013 年提出的肺康復的定義為一種基于對患兒全面評估，并量身定制的個體化綜 合干預(yù)措施，包括但不限于運動訓練、教育和行為改變，旨在提高慢性呼吸疾病患 兒心理及生理狀態(tài)，并促使患兒長期堅持以促進健康的活動[51]。

肺康復治療是一個整體的治療過程，其中呼吸模式的調(diào)節(jié)內(nèi)容包括呼吸速度、 呼吸深度、氣流速度、呼吸時間、呼吸間隔時間、呼吸節(jié)律和類型。呼吸模式調(diào)節(jié) 可增加小氣道的壓力，使等壓點向大氣道移動，防止小氣道過早塌陷閉塞，有利于 肺泡內(nèi)殘氣呼出[52]，并且能增加副交感神經(jīng)興奮性，降低細支氣管平滑肌張力，減 少氣道阻力[53]。另外，加強有氧運動可以優(yōu)化步行相關(guān)的骨骼肌功能，改善心肺適 能、運動能力和體力活動，提高哮喘患兒的運動耐力和適應(yīng)能力。無論是水中還是 陸地上的有氧運動，患兒身體活動適應(yīng)性的增加和有氧能力的提高都是相似的。此 外，與陸上運動相比，水中有氧運動能顯著提高運動耐力，提高機體的攝氧能力， 改善肺功能，增強心肺適應(yīng)能力，這可能與靜水壓和水溫結(jié)合導致心排出量增加， 痰黏稠度降低，呼吸頻率增加，從而增加肺部氣體交換率等有關(guān)[54]。

  在藥物治療基礎(chǔ)上加強對患兒運動訓練、呼吸訓練、呼吸肌訓練及心理康復，
可有效控制哮喘癥狀、減少哮喘發(fā)作、改善心理狀況，可提高患兒的生活質(zhì)量和減
少醫(yī)療費用。但目前肺康復治療在兒童中尚未普遍開展，部分醫(yī)務(wù)工作者對兒童肺
康復治療缺乏認識，肺康復治療仍需加強推廣。

除此之外，幾乎所有的指南或?qū)＜夜沧R均強調(diào)哮喘兒童需要有效的環(huán)境控制， 以最大程度地減少環(huán)境相關(guān)的哮喘發(fā)作，并改善肺功能以達到哮喘控制[55]。但相關(guān) 環(huán)境控制哮喘研究對期望達到的室內(nèi)和室外的裝修建議是十分苛刻的，并且室外過 敏原的種類和污染物太多，無法進行有效的環(huán)境控制。未來的哮喘治療指南或?qū)＜?共識中可能會包括關(guān)于環(huán)境控制的部分，2020 年美國哈佛醫(yī)學院兒科醫(yī)療保障研 究中心及兒童過敏研究中心等將"發(fā)現(xiàn)和消除環(huán)境誘因"列為重要組成部分[56]。當存 在嚴重的過敏原(如塵螨、寵物毛發(fā)等)時，可能會影響小氣道的肺功能水平。

兒童哮喘和肥胖之間的關(guān)系研究已有 20 余年的歷史。體質(zhì)量控制在哮喘控制 中的益處可能來自肺功能的改善。補充維生素 D 和可溶性高纖維飲食對哮喘治療有 積極的作用，并且有可能作為一種抗炎方法。為了更好地補充維生素 D，增加對哮 喘患兒的獲益，可以使用更高劑量的維生素 D，建議>1 000 IU/d。高纖維飲食在 哮喘動物模型中也有積極的發(fā)現(xiàn)[57]，高纖維飲食可能成為針對小氣道疾病護理的整 體"方法"的一部分。

5 兒童哮喘小氣道功能障礙臨床實踐建議

由于小氣道功能障礙是哮喘的一個高度普遍的關(guān)鍵特征，在哮喘評估中可以通 過簡易診斷方法初篩和組合法全面系統(tǒng)評價。小氣道功能障礙簡易診斷方法是指早 期病變時臨床可無癥狀和體征，通氣功能改變也不顯著，FVC 及 FEV1/FVC 尚在正常 范圍，但 MMEF25-75、FEF50%和 FEF75%可顯著下降，說明對通氣功能的影響主要是呼氣 中、后期的流量受限;當 MMEF25-75、FEF50%、FEF75%三項指標中有 2 項低于 LLN(65%預(yù) 計值)，可判斷為小氣道功能障礙，其中 MMEF25-75 對評估小氣道功能更為準確。小 氣道功能障礙組合法評價是指在肺通氣功能檢測基礎(chǔ)上，聯(lián)合 IOS、人體體積描記 法和 HRCT 綜合評價。

由于不同的評估技術(shù)都有一定的局限性，肺通氣功能檢測結(jié)果與兒童的配合程 度密切相關(guān)，單次的檢查結(jié)果很難精準評估，需要多次檢測及結(jié)合舒張試驗來增加 結(jié)果的可靠性。臨床問題復雜多變，合并支氣管肺發(fā)育不良、胸部手術(shù)、重癥肺 炎、骨髓移植、放化療、氣道畸形、自發(fā)性氣胸及重癥和難治性哮喘等問題會影響 判斷，CT 掃描雖然會增加成本和輻射，但對整體評估小氣道有益，早期明確診斷 對治療的選擇及預(yù)后判斷有意義。一些嚴重的肺部疾患對小氣道功能的影響往往是 長期和持續(xù)存在的，在哮喘治療的降級和停藥的決策中，往往會遇到小氣道參數(shù)短 期的"天花板效應(yīng)"，很難恢復到正常數(shù)值，就需要結(jié)合臨床控制的實際情況綜合評 價，避免造成過度治療。

哮喘兒童出現(xiàn)了小氣道功能障礙，可以根據(jù)年齡、原有的治療方案和哮喘控制 情況綜合分析，如果年齡≥12 歲，可以嘗試超細顆粒的吸入制劑治療，或較低劑 量的 ICS 上添加 LABA 和 LAMA 治療;對于<12 歲兒童，可以嘗試升級治療，增加 ICS 的劑量、增加使用 LABA 和添加 LTRA 都是選項，輔以環(huán)境控制、肺康復等綜合 治療。但值得注意的是，每 3~6 個月需要評估新的治療方案是否到達預(yù)期，同時兼 顧藥物的不良反應(yīng)。如果 3~6 個月治療無反應(yīng)，需要重新評估"小氣道功能參數(shù)降 低"還是"小氣道功能障礙"，避免造成過度治療。

  小氣道功能障礙在兒童哮喘中很常見，尤其是在那些病情嚴重或癥狀頻繁發(fā)作
的患兒中，應(yīng)考慮使用能夠優(yōu)化治療小氣道疾病的藥物、吸入裝置等相關(guān)的治療手
段。隨著對小氣道在哮喘中重要性的不斷認識，哮喘的臨床監(jiān)測和治療應(yīng)覆蓋更為
廣泛，以利于哮喘整體控制的進一步提高。

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