Arianna Maiorana, MD, PhD, Stefano Cianfarani, MD

“Rina Balducci” Center of Pediatric Endocrinology, Department of Public Health and Cell Biology, Tor Vergata University, Rome, Italy

摘要：

背景：最近美國和歐洲批準(zhǔn)了以GH促進(jìn)小于孕齡兒（born small for gestational age，SGA)出生矮身高兒童的生長，但對于GH的效果大小仍然存在不同的意見。

目的：應(yīng)用隨機(jī)化對照實(shí)驗(yàn)(RCTs)研究的meta-分析確定GH治療對SGA矮身高兒童成年身高的影響。

方法：我們使用對照試驗(yàn)研究Cochrane中央寄存器、Medline、以及截止到2008年十一月的所有RCTs檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)目錄，完成了對照試驗(yàn)的全面回顧。進(jìn)行了所有達(dá)到成年身高的RCT研究的meta-分析。包括標(biāo)準(zhǔn)為出生體重和/或身長<-2SDS，初始身高<-2SDS，GH劑量范圍為33~67ug/kg/d。主要結(jié)果指標(biāo)為成年身高SDS和總的成年身高SDS的增加。

結(jié)果：四項RCTs(391名兒童)符合包括標(biāo)準(zhǔn)。GH治療組成年身高顯著性大于對照組0.9SDS。治療與未治療SGA受試者的平均身高增加分別為1.5 SDS和0.25 SDS，2種GH治療方案之間的成年身高無顯著性差異。

結(jié)論：GH治療是減小SGA矮身高兒童成年身高部分損失的有效方法，對治療的反應(yīng)高度可變，需要進(jìn)一步的研究來鑒別響應(yīng)者（Pediatrics 2009;124:e519–e531）。

關(guān)鍵詞：小于孕齡兒, 生長激素, 治療元分析,系統(tǒng)綜述

小于孕齡兒（small for gestational age，SGA)出生的兒童具有成年矮身高的高風(fēng)險。雖然大部分SGA兒童在生命的頭2年內(nèi)趕上生長，但10%的兒童在兒童期和青春期身高繼續(xù)低于3rd百分位數(shù)而進(jìn)入成年。探索生長激素（growth hormone，GH)治療SGA兒童已經(jīng)近40年了，終于在2001年得到美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，以每周0.48mg/kg/周的劑量治療2歲時未能趕上生長的SGA兒童。在2003年歐洲醫(yī)學(xué)產(chǎn)品管理局批準(zhǔn)在4歲以后以0.22mg/kg/周劑量治療SGA兒童。最近，國際兒科內(nèi)分泌學(xué)會和生長激素研究學(xué)會的共識聲明提出，2歲時身高低于-2.5SDS或4歲時身高低于-2SDS的SGA出生的兒童符合GH治療的條件，劑量范圍在35~70ug/kg/d，對于生長延遲更嚴(yán)重的SGA兒童建議以較高的劑量治療。

     GH治療SGA出生的矮身高兒童的目的是正常化成年身高。初步的短期研究證明，GH治療能夠以劑量依賴方式加速生長，與GH治療前2-3年期間生長反應(yīng)的相關(guān)因素包括開始治療時的年齡和身高（負(fù)相關(guān)）、父母身高中值（midparental height，MPH)和劑量（正相關(guān)）。但是，雖然有一些短期的研究，但進(jìn)行至成年身高的隨機(jī)化對照試驗(yàn)（randomized, controlled trials，RCTs)研究很少。而且，研究的病人數(shù)量較少，測量結(jié)果的變異和不同治療方式阻礙了對研究結(jié)果的解釋。

      本文的目的是調(diào)查SGA矮身高兒童的長期GH治療可能改善成年身高的證據(jù)，進(jìn)行一項截止2008年十一月SGA出生兒童使用GH的所有RCTs的系統(tǒng)回顧研究。

病人與方法

搜索策略和選擇標(biāo)準(zhǔn)

通過Cochrane對照實(shí)驗(yàn)中央寄存器、Medline正式搜索和2008年十一月以前所有檢索文章的參考文獻(xiàn)，來確定適合的實(shí)驗(yàn)。使用的搜索詞為：“生長激素”和“最終身高” + “成年身高” + “小于孕齡兒” + “子宮內(nèi)生長延遲”，無語言的限制。

選擇出29項研究，僅11項為長期研究（>2.5年），但其中2項因未進(jìn)行到成年身高而被排除。選擇出的9項研究中僅4項研究是RCTs(圖1)，其中僅2項為雙盲。所有研究都未包括有安慰劑對照組，都為多中心實(shí)驗(yàn)研究。入選標(biāo)準(zhǔn)為：出生體重和/或身長<-2SDS；以前無GH治療；無損害生長的共存疾?。ɡ?，染色體異常、骨疾病、干擾生長的慢性疾病、類固醇或性類固醇治療、除了Silver-Russell綜合癥以外的畸形綜合癥）。Dahlgren和Wikland的研究包括了1名Silver-Russell綜合癥病人，Carel et al研究中包括了4名，但在van Pareren et al和van Dijk et al研究中沒有數(shù)據(jù)。GH缺乏（GH deficiency，GHD)的SGA出生矮身高兒童包括在分析研究中，因?yàn)橛袩oGHD病人之間的生長反應(yīng)無顯著性差異，說明SGA矮身高兒童對GH治療的生長反應(yīng)大小不受到GH水平的影響。

Dahlgren和Wikland研究包括GHD受試者，Carel et al的研究未包括GHD病人，van Pareren et al和van Dijk et al研究包括了部分GHD病人，以2次GH刺激試驗(yàn)中最大GH反應(yīng)峰值10~20mU/L或一次刺激試驗(yàn)和24小時GH分泌特征確定。在生長速度<2cm/年或女骨齡15歲、男16歲，認(rèn)為達(dá)到成年身高。

結(jié)果指標(biāo)與質(zhì)量評價

有效性結(jié)果指標(biāo)為以SDS表示的成年身高（至少大于-1.5 SDS）和進(jìn)入研究與成年身高之間的身高SDS的增加（至少>1 SDS）。此外，我們考慮了以MPH修正的成年身高SDS和身高SDS的增加。

最后，評價治療組和未治療組受試者之間成年身高SDS和修正的成年身高SDS的差異

使用內(nèi)分泌學(xué)會實(shí)驗(yàn)質(zhì)量等級評價作為估價研究質(zhì)量和建議力度的指南（表1）。

這些研究都未給出個體受試者的原始數(shù)據(jù)，因此，使用開始治療時的身高平均值、成年身高以及SDs進(jìn)行分析（表1和圖2）。

統(tǒng)計學(xué)分析

為了進(jìn)行基本分析，我們計算了每一RCT的效果大小。效果的大小為每一實(shí)驗(yàn)的變化（成年身高減基線）的平均差值（治療組減未治療組），以95%置信區(qū)間的配對分析表示這些分值。然后集中數(shù)據(jù)，計算總效果大小。當(dāng)在固定模型中效果大小呈現(xiàn)顯著性時，使用隨機(jī)效應(yīng)模型重復(fù)分析。隨機(jī)效應(yīng)模型包括了統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（結(jié)果、方法和發(fā)表偏差），對于總效應(yīng)提供了比固定模型更保守的估價。因?yàn)樾?yīng)大小的顯著性可能受到單一實(shí)驗(yàn)的影響，所以我們進(jìn)行了敏感性分析、當(dāng)實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)登記偏差時，由分析中排除，以驗(yàn)證在其余實(shí)驗(yàn)中是否觀察到相同的趨勢。

結(jié)果

隨機(jī)化對照實(shí)驗(yàn)

    我們選擇了4項高或中等質(zhì)量的RCTs（根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)會等級），列于表1中的上半部分。所有實(shí)驗(yàn)為多中心研究，總計391名受試者。關(guān)于隨機(jī)化方法很少或未報告。在表1中，所有研究以治療組和未治療組列出。如果治療組有亞組，測分別以總治療組和亞組報告，特別是van Pareren et al與Dahlgren和Wikland的實(shí)驗(yàn)研究根據(jù)劑量或青春期前治療的時間劃分亞組（表1）。

    RCTs中受試者登記的包括標(biāo)準(zhǔn)相同，所有受試者出生體重和/或身長低于-2 SDS。除了Carel et al的研究外，開始治療時的平均生活年齡范圍在7.9~10.7歲（所有兒童平均年齡8.6±0.8歲，治療兒童9.0±1.4歲，未治療兒童8.0±0.3歲），所有受試者為青春期前，平均治療持續(xù)時間7.3±0.35歲，平均身高-2.7±0.16 SDS（治療兒童-2.9±0.07 SDS，未治療兒童-2.5±0.23 SDS）。Dahlgren 和Wikland研究的對照組有偏差，為非隨機(jī)化，登記的受試者身高在-2 SDS以上。Carel et al包括了12.7歲的受試者，開始治療時已經(jīng)進(jìn)入青春期。此外，Carel et al研究中的治療持續(xù)時間小于3年。Pareren et al和van Dijk et al的研究組部分相同。

非隨機(jī)化對照實(shí)驗(yàn)

    在最近10年中完成一些達(dá)到成年身高的非RCTs，在表1中的下半部分列出了觀察結(jié)果。大部分實(shí)驗(yàn)在受試者的募集方面存在偏差，例如，Zucchini et al的受試者出生體重<10th百分位數(shù)（因此包括了出生體重在-2 SDS以上的兒童）；Coutant et al使用了低GH劑量（19.8ug/kg/d）。在Rosilio et al的研究中，以間斷方式進(jìn)行GH治療。在Ranke和Lindberg的研究中，大部分治療兒童在治療第1年進(jìn)入青春期。此外，所有這些研究的治療持續(xù)時間<7年。Bannink et al的研究是唯一隨機(jī)化的，但是非臨床對照實(shí)驗(yàn)研究，持續(xù)時間7.5年。

RCTs中長期GH治療對成年身高的影響

圖3為4項RCT研究結(jié)果。治療開始身高約為-3 SDS，在~7年治療后，van Pareren et al研究中的治療受試者達(dá)到-1.0 SDS的平均成年身高，而未治療者為-2.3 SDS。Dahlgren和Wikland以及van Dijk et al的研究中，治療的受試者達(dá)到的成年身高為-1.4 SDS，而2項研究中的未治療受試者分別為<-2 SDS和-2.6 SDS。Carel et al研究中治療的受試者達(dá)到的平均成年身高為-2.1 SDS（未治療組平均成年身高為-2.7 SDS）。由4項研究得出的治療受試者成年身高為-1.5 SDS，未治療受試者為-2.4 SDS，治療組成年身高顯著高于對照組，平均相差0.9 SDS（5.7cm，P<0.0001，圖3）。

我們計算了每一研究中SGA出生的治療與未治療受試者成年身高的差值（表1）。在van Pareren et al以及van Dijk et al研究中，這種差值分別達(dá)到了1.3 SDS（8.5cm）和1.2 SDS（7.6cm）。在另外2項研究中，差值為0.6 SDS（3.8cm）。在Dahlgren和Wikland研究中，根據(jù)治療開始時青春期前2年再分組，青春期前治療>2年的治療組與未治療組受試者的差值為0.8 SDS（5cm），而青春期前治療<2年的治療組與未治療組的差值為0.4 SDS（2.5cm）。

對于GH劑量，2種劑量方案(33和67μg/kg/d)之間的成年身高無差異。

RCTs中長期GH治療對身高增加的影響

van Pareren et al研究中治療組與未治療組的平均身高增加分別為1.95 SDS（12.2cm）和0，3 SDS（1.9cm）。在Dahlgren和Wikland的研究中，治療組平均身高增加1.4 SDS（8.8cm），未治療組增加0 SDS（0cm）。在Carel et al研究中，治療組和未治療組身高增加分別為1.1 SDS（6.9cm）和0.5 SDS（3.1cm），見圖4。

RCTs中長期GH治療對以MPH修正的成年身高的影響

在van Pareren et al研究中，SGA出生的治療組與未治療組受試者的平均以MPH修正的成年身高分別為-0.3 SDS和-1.2 SDS；在Dahlgren和Wikland研究中分別為-0.2 SDS和-0.9 SDS；在Carel et al研究中分別為-0.9 SDS和-1.7 SDS。van Dijk et al的研究中無修正的身高數(shù)據(jù)。這些研究中，SGA出生的治療組和未治療組總修正成年身高平均數(shù)分別為-0.46 SDS和-1.26 SDS，差值為0.78 SDS(P < .0001)。

RCTs中長期GH治療對以MPH修正的身高增加的影響

在van Pareren et al研究中，治療與未治療受試者的平均修正身高增加分別為2 SDS（12.6cm）和0.3 SDS（1.9cm）；Dahlgren和Wikland研究中分別為1.3 SDS（8.2cm）和0.3 SDS（1.9cm）；Carel et al研究中分別為1.1 SDS（6.9cm）和0.6 SDS（3.8cm）。SGA出生的治療和未治療受試者總的修正身高增加平均數(shù)分別為1.46 SDS（9.2cm）和0.4 SDS（2.5cm），二者差異顯著(P < .0001)。

結(jié)果指標(biāo)的分析

在4項RCTs中，分析每一實(shí)驗(yàn)的全部治療組，所計算的治療組SGA出生兒童治療開始至結(jié)束的平均總身高增加為1.5 SDS(95% CI: 1.04–1.90)，對應(yīng)于9.4cm(圖4)，治療與未治療SGA兒童之間成年身高差值總平均數(shù)為0.85 SDS（5.3cm）（圖3）。

通過分層逐漸由meta-分析（元-分析）中排除實(shí)驗(yàn)有偏差的方法，來評價GH治療結(jié)果，以隨機(jī)模型說明（圖2）。Carel et al實(shí)驗(yàn)研究有最大的權(quán)重，但卻有登記進(jìn)入研究的偏差（年齡12.7歲的受試者，并在治療開始時已經(jīng)進(jìn)入青春期，治療持續(xù)時間<3年）。在排除這項實(shí)驗(yàn)后，治療的SGA出生兒童平均身高增加1.6 SDS（10cm），治療與未治療SGA兒童之間成年身高差值為0.92 SDS（5.8cm）。Dahlgren和Wikland研究根據(jù)青春期前>2年和<2年開始GH治療再分組，后者的平均年齡顯著大于前者，而且治療持續(xù)時間較短（表1）。因此，在meta-分析中排除該組，結(jié)果平均身高增加1.8 SDS（11.3cm），治療與未治療組成年身高的平均差值為1.08 SDS（6.9cm）。在Dijk et al實(shí)驗(yàn)與van Pareren et al研究中的受試者為同一組群，在排除這一實(shí)驗(yàn)后，平均身高增長1.9 SDS（12cm），治療與未治療組SGA兒童的平均成年身高差值為1.04 SDS（6.5cm）。

主要陽性預(yù)測因素為較小年齡、青春期前和總和青春期前治療的年數(shù)。

表2概述了非RCTs的統(tǒng)計學(xué)分析。因?yàn)镽anke和Lindberg的實(shí)驗(yàn)研究的平均數(shù)沒有SDs，所以該實(shí)驗(yàn)不能進(jìn)行meta-分析。因某些研究無對照組，則根據(jù)治療開至結(jié)束期間的身高增加進(jìn)行meta-分析。

證據(jù)質(zhì)量和建議強(qiáng)度

    RCTs可以做出無偏的干涉與結(jié)果的因果推論。因此，RCTs具有高質(zhì)量等級。建議力度反映了建議的期望效果超過了非期望效果的可信程度，期望效果可能包括有益健康的結(jié)果、較低的負(fù)擔(dān)以及成本的節(jié)約；非期望效果可能包括了損害、較大的負(fù)擔(dān)（即病人的順從性）和費(fèi)用。依內(nèi)分泌學(xué)會，應(yīng)對科學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評估并分類為2個建議等級（有力和無力），證據(jù)質(zhì)量分類為4個等級（高、中、低、很低）。

我們確定了4項RCTs的等級（表1），所有實(shí)驗(yàn)的分值為“中等質(zhì)量的證據(jù)”。 van Pareren et al研究和van Dijk et al研究為雙盲、隨機(jī)化、對照研究，但是對照組未與實(shí)驗(yàn)組平行研究。而且，因?yàn)镚H治療組為相對較小年齡的成年身高，所以不清楚所計算的總身高增加是根據(jù)生活年齡還是以荷蘭人群平均身高。在Dahlgren和Wikland的研究中，未隨機(jī)分配對照組，而且有正常身高的受試者入選。

至于建議的強(qiáng)度，van Pareren et al和van Dijk et al的研究表現(xiàn)出良好的入選方法、治療持續(xù)時間和結(jié)果：成年身高在-1.0和-1.4 SDS之間，身高增長在1.5和2.0 SDS之間（9.5~12.6cm），治療組和未治療組之間成年身高平均差值1.2~1.4 SDS（7.6~8.8cm）。對這些研究我們給以有力建議的評價等級。

在Dahlgren和Wikland的研究中，僅青春期前治療2年以上的兒童表現(xiàn)良好的效果，治療組和未治療組成年身高差值為0.8 SDS（5cm），開始治療后身高增加~2 SDS（12.6cm）。青春期前治療2年以內(nèi)的SGA兒童亞組未達(dá)到預(yù)期結(jié)果，成年身高平均差值為0.4 SDS（2.5cm），治療組和未治療組受試者之間總成年身高差值平均為0.6 SDS（3.8cm）。因此，我們評價為建議無力。

Carel et al的研究也被分類為建議無力，青春期受試者被入選，治療持續(xù)時間較短，平均成年身高未達(dá)預(yù)期（低于-2 SDS）。

非RCTs被分類為低質(zhì)量、建議無力的研究等級。確實(shí)，GH治療的SGA兒童達(dá)到成年身高接近-2 SDS。在非RCTs中，Bannink et al的實(shí)驗(yàn)是唯一一項隨機(jī)化、雙盲研究。為此，我們給以中等質(zhì)量的證據(jù)等級。最后結(jié)果為陽性，與van Pareren et al和van Dijk et al研究報告相似，對該實(shí)驗(yàn)，我們給以建議有力的等級。

成年身高預(yù)測

所有研究中都報告了對GH治療反應(yīng)的寬大個體變異性。使用多元線性回歸分析構(gòu)建最好的成年身高SDS預(yù)測模型。至今所報告的主要成年身高預(yù)測因素有：1）開始GH治療時的身高、體重，2）靶身高，3）治療前的生長速度，4）青春期前以GH治療的年數(shù)。

討論

對29項報告SGA出生兒童生長激素治療短期和長期效果研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，達(dá)到成年身高的RCTs僅有4項。而且，至今尚無長期的隨機(jī)化、平行對照、堅持到成年身高的研究。

    在2項質(zhì)量最好的研究中，治療組達(dá)到的平均成年身高比未治療組高0.8 SDS至1.3 SDS（5~8cm）。因此，可靠證明了GH治療增加了SGA出生兒童的成年身高。但是，促進(jìn)生長的長期GH治療的效果相對較低，并且數(shù)據(jù)分析表明存在寬大的個體可變性，其部分原因可能與SGA出生矮身高兒童生長障礙的病理生理基礎(chǔ)的了解仍然較差有關(guān)。

該分析研究的局限性應(yīng)當(dāng)予以說明。任何一項元-分析都可能存在匯集異質(zhì)性人群進(jìn)行研究可能性。但是嚴(yán)格的進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)和本文評價方法排除了已知矮身高病因的兒童。第二種可能的局限性是研究遺失對結(jié)果可靠性影響。元-分析的第3種可能的局限性是“文件-抽屜”效應(yīng)，有陰性結(jié)果的研究文獻(xiàn)可能仍然未發(fā)表，因而出現(xiàn)發(fā)表的文獻(xiàn)趨向陽性結(jié)果的偏差。

我們的結(jié)果可能對臨床實(shí)踐和保健政策有實(shí)際意義。對于GH用于SGA出生兒童的許多爭論已經(jīng)涉及到是否增加成年身高的問題。本文結(jié)果雖然僅根據(jù)4項RCTs，但卻說明了長期GH治療可增加成年身高。因此，這些結(jié)果提示，重點(diǎn)和討論應(yīng)轉(zhuǎn)移到成年身高的增加是否具有充分的臨床重要性，以及是否值得對SGA出生矮身高兒童進(jìn)行廣泛的治療上面來。美國食品與藥物管理局和歐洲醫(yī)療產(chǎn)品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了對SGA出生矮身高兒童使用GH。盡管如此，我們的結(jié)果提示，仍然缺乏高質(zhì)量有關(guān)成年身高和增加身高的研究。

從業(yè)者和決策者關(guān)心的重點(diǎn)是臨床重要性和所增長身高對于治療目的的價值。實(shí)踐中，決定對SGA出生兒童是否應(yīng)當(dāng)使用GH的其它因素包括身高增長對身體和社會心理的影響、不良作用、治療的成本以及病人的預(yù)期。雖然經(jīng)濟(jì)學(xué)分析不屬于本文的范圍，但GH治療的成本/受益比必然是經(jīng)?？紤]的問題。本文報告，在8年GH治療后，治療組與未治療組SGA受試者平均成年身高差值為~6cm，平均每年的GH治療費(fèi)用約為2萬歐元，相當(dāng)于每增加1cm約2.5萬歐元。我們的分析也表明，尚無有說服力的證據(jù)支持>35ug/kg/d劑量的長期GH治療。

無論治療的安全性如何，已有研究報告了胰島素敏感性的下降（如禁食高胰島素血癥以及少數(shù)研究中的禁食葡萄糖增高和口服葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中的耐受力下降）。但在中斷治療后，所有的影響都是可逆的。Sas et al發(fā)現(xiàn)開始治療時收縮壓升高，在5年的治療中收縮壓和舒張壓下降到正常水平。研究發(fā)現(xiàn)，總的和低密度脂蛋白膽固醇和致動脈粥樣硬化指數(shù)得到改善，因瘦體重增加BMI也得到改善。因此，在GH治療前和治療中監(jiān)測代謝參數(shù)和血壓是重要的，特別是在存在風(fēng)險因素的情況下。曾有報告在低劑量GH治療2年時胰島素樣生長因子I（IGF-I）出現(xiàn)123%的劑量依賴性增長。盡管如此，因?yàn)橹朔蚀蟀Y狀和并發(fā)癥（心肌病和腸疾?。┑睦碚撋系娘L(fēng)險，至少每年一次監(jiān)測IGF-I水平是也是重要的。

結(jié)論

本文是首次評價SGA出生矮身高兒童至成年身高的長期GH治療實(shí)驗(yàn)的元-分析研究。分析結(jié)果表明，長期GH治療能夠增加成年身高。我們認(rèn)為，所報告的成年身高的增加是否具有充分的臨床重要性，以及SGA出生的矮身高兒童是否值得普遍治療應(yīng)成為進(jìn)一步討論的問題。此外，我們的結(jié)果還表明，至今僅有1項研究符合高質(zhì)量證據(jù)和有力建議的、基于醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)證據(jù)的研究，尚需要有達(dá)到成年身高的、高質(zhì)量的長期RCTs，進(jìn)一步確定SGA出生受試者GH治療的有效性和安全性。