體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩最終身高的預(yù)測(cè)因素
A. Albanese, MD. And R. Stanhope, MD, FRCP
From the Medical Unit, institute of Child Health, London, English
摘要：
在回顧性研究中包括了78名體質(zhì)性生長和青春期延遲男孩，分析第一次評(píng)價(jià)時(shí)是否能夠提供最終身高的預(yù)測(cè)因素。平均生活年齡14.3歲（12~18歲），所有受試者均在青春期前或青春期早期（睪丸體積4ml）。初始身高SDS分值-2.74（±0.71）；85%的病人的脊柱相對(duì)短于腿長（坐骨下）。平均生長速度4.8（±1.6）cm/yr，骨骺成熟延遲2.4（±1）歲。16名男孩以長效睪酮治療（50mg/月，3~4個(gè)月），6名使用氧雄龍（1.25mg/d，平均4個(gè)月），1名病人連續(xù)使用這兩種藥物。在最終身高時(shí)，58%的男孩未能達(dá)到充分的遺傳潛力，另外42%的病人中，僅0.7%的病人最終身高高于修正的父母身高中值。在達(dá)到最終身高時(shí)，身體體節(jié)的不成比例無顯著變化?；貧w分析表明，最終身高的損害受到開始評(píng)價(jià)時(shí)站立身高和生長速度的負(fù)向影響，和體節(jié)比例度的正向影響，即身高越高的病人生長速度越快，短脊柱和長腿程度明顯的病人達(dá)到的最終身高更接近父母身高中值，而與骨骺延遲程度無關(guān)。青春期早期睪酮和氧雄龍的治療都未改變所達(dá)到的最終身高和身體比例。我們結(jié)論，青春期晚開始脊柱的生長似乎受到損害，因此影響所達(dá)到的最終身高。對(duì)身體不成比例程度不明顯的體質(zhì)性生長和青春期延遲病人應(yīng)當(dāng)尋找另外的診斷，在這些病人中，極端矮的、生長速度低的，或有不利的遺傳潛力的病人，可能需要有其它的治療方法。
縮寫詞：
CDGP 體質(zhì)性生長和青春期延遲；GH 生長激素；SDS 標(biāo)準(zhǔn)差分值；SH 坐高；SLL 坐骨下腿長
體質(zhì)性生長和青春期延遲主要影響男孩。臨床特征為，年齡身高相對(duì)較矮、青春期延遲，骨骺融合延遲。雖然某些作者發(fā)表了不同的數(shù)據(jù)，但一般認(rèn)為身高預(yù)后與遺傳潛力相適宜。根據(jù)臨床和人體測(cè)量學(xué)基礎(chǔ)做出假定診斷，但要由后來自發(fā)出現(xiàn)性發(fā)育，同時(shí)生長加速而證實(shí)。通常，甚至在保證有最終的正常身高和性發(fā)育情況下，由于矮身高或青春期延遲，病人仍然有心理應(yīng)激時(shí)，可提供治療。3~6個(gè)月的庚酸睪酮或低劑量的氧雄龍可加速青春期生長突增，而不改變最終身高。也可以使用生長激素來改善短期的生長速度，但考慮到成本，以及需要每天注射和對(duì)成年身高無作用，似乎沒有多大的益處。青春期嚴(yán)重延遲的一個(gè)普遍特征是達(dá)到最終身高時(shí)身體不成比例（上半身/坐骨下腿長）。
我們假設(shè)，CDGP可能是對(duì)最終身高有不同程度損害的異質(zhì)性疾病。本文中，我們的目的是鑒別最終身高的預(yù)測(cè)因素，來選擇需要進(jìn)一步調(diào)查或獲益于其它治療的病人。
方法
我們分析了在我們?cè)\所追蹤到最終身高的78名CDGP男孩（表1）。當(dāng)生長速度不足2cm/yr、骨骺融合、第二性征達(dá)到成年時(shí)，確定為達(dá)到最終身高。我們的病人均無低出生體重、畸形綜合征、骨發(fā)育不良、慢性疾病或接受皮質(zhì)類固醇激素治療。根據(jù)13歲前無青春期征兆，骨齡延遲1.5歲的臨床表現(xiàn)診斷CDGP。當(dāng)CDGP與GH缺乏鑒別診斷有疑問時(shí)，在以性類固醇引動(dòng)后進(jìn)行垂體功能的藥物試驗(yàn)，所有試驗(yàn)病人均正常（對(duì)胰島素引起的血糖過低的GH反應(yīng)>20mU/L，相當(dāng)于10ng/ml）。當(dāng)上下體節(jié)之間的差值大于2SDS時(shí)，進(jìn)行骨發(fā)育調(diào)查。16名男孩以長效睪酮治療（50mg/月，3~4個(gè)月），6名病人以氧雄龍治療（1.25mg/d。平均4個(gè)月），1名病人連續(xù)以上述兩種藥物治療。
使用標(biāo)準(zhǔn)的人體測(cè)量學(xué)方法、Tanner標(biāo)準(zhǔn)和Tanner和Whitehouse方法分別評(píng)價(jià)生長、青春期發(fā)育分級(jí)、骨齡和成年身高預(yù)測(cè)。坐骨下腿長（SLL）為站立身高減坐高（SH）。測(cè)量父母身高，并根據(jù)Tanner標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算靶身高：（（父身高+母身高）+ 12.5）/2±8.5cm，預(yù)期95%的后代的最終身高在靶身高范圍之內(nèi)，正常分布于修正的父母身高中值左右。依據(jù)Marshall和Tanner人群標(biāo)準(zhǔn)，所有數(shù)據(jù)以SDS表示。因此，矮的病人的身高SDS為負(fù)值，高個(gè)病人身高SDS為正值。計(jì)算坐高減腿長SDS分值，正常兒童的該數(shù)值為0，短脊柱病人為負(fù)值，長脊柱病人為正值。不成比例分值≥±2表示為顯著不成比例。最終身高損害定義為修正的父母身高中值減病人最終身高（均以SDS表示）。
使用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。除了逐步多元回歸外，使用Peason相關(guān)確定最終身高與第一次評(píng)價(jià)時(shí)的站立身高、SH與SLL差值、生活年齡、生長速度和骨齡延遲之間的關(guān)系。因?yàn)樯鲜鰟┝康牟G酮和氧雄龍不影響最終身高，所以治療不作為進(jìn)入回歸分析的變量。但是，使用Duncan方法的單變量方差分析來驗(yàn)證治療和未治療病人最終身高與身體比例之間的差異。結(jié)果以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示。
結(jié)果
初始身高SDS為-2.7±0.7（140.6±8.6cm），在最終身高時(shí)增加到-2.0±0.9（160.5±6.7cm）。最終身高顯著低于修正的父母身高中值（P<0.0001）或預(yù)測(cè)的成年身高（P<0.0001）。圖1 表示最終身高、父母身高中值和預(yù)測(cè)身高SDS的平均數(shù)±2SD。當(dāng)以遺傳靶身高代替父母身高中值時(shí)，58%的病人未完全達(dá)到遺傳潛力。在其余的42%的病人中，僅0.7%的病人最終身高高于父母身高中值靶身高（圖1）。SH與SLL之間存在顯著性差異，初始時(shí)P<0.0001，最終身高時(shí)P<0.0001。初次評(píng)價(jià)時(shí)，SH和SLL 之間平均SDS差值為-2.2±1.1（圖2），在最終身高時(shí)為-1.3±1.0（圖3）。在19名病人（24%），SH和SLL之間的差值＞－2SDS，在達(dá)到最終身高時(shí)其中的9名病人（47%）的顯著不成比例的分值仍然存在。此外，11名（14%）病人初始的不成比例分值在＜―1SDS，但在最終身高時(shí)下降到＜―2SDS。因此，在最終身高時(shí)，20名（26%）的病人為嚴(yán)重的類無睪體質(zhì)。所有病人都達(dá)到了完全的性成熟，睪丸體積≥15ml，說明了正常的促性腺激素分泌。初始生活年齡與身體不成比例的程度負(fù)相關(guān)（r=-0.6, P<0.0001）（圖2）。
我們使用多元回歸分析，來尋找預(yù)測(cè)身高損害的適當(dāng)因素。分析表明，在所包括的因素中只有站立身高、生長速度和體節(jié)不成比例程度（SH減SLL差值）與最終身高相關(guān)。因此，身高較高的、初始生長速度快的和身體嚴(yán)重不成比例的病人身高受到損害較少。分析中的其它變量為骨齡延遲（生活年齡減骨齡）和初次評(píng)價(jià)時(shí)的生活年齡。下列回歸方程描述了這些關(guān)系：
修正的父母身高SDS －最終身高SDS = ―0.39（初始身高SDS）―0.12（初始生長速度） + 0.22（初始SH SDS ― SLL SDS） + 1.26
（R=0.49，R2=0.24，調(diào)整的R2-0.21；F = 7.8，P = 0.0001）。
當(dāng)根據(jù)治療（氧雄龍，或睪酮，或氧雄龍和睪酮）與未治療進(jìn)行分類分析時(shí)，年齡最大的是以睪酮進(jìn)行治療的病人（P<0.05）。因此，因?yàn)槟挲g最大，身體不成比例也最更顯著（P<0.05），有相對(duì)較長的腿和較短的脊柱。但是在最終身高時(shí)，組間的身高損害和身體比例相似（差異無顯著性），僅4個(gè)治療選項(xiàng)組間的生活年齡存在顯著性差異（P<0.01），接受睪酮治療的病人年齡最大。
討論
我們的數(shù)據(jù)證實(shí)，CDGP是一種異質(zhì)性疾病，最終身高可能受到損害，在我們的研究中，58%的病人未能達(dá)到他們的遺傳靶身高，僅4%的病人的最終身高高于父母身高中值的百分位數(shù)。最終身高與骨齡延遲程度無相關(guān)，說明這種疾病病人最終身高的預(yù)測(cè)不可靠。初始站立身高和生長速度似乎比骨齡延遲更重要。因此，與父母身高相比極端矮的生長緩慢的病人，無論最終身高預(yù)后如何，都需要給以特別的關(guān)注。應(yīng)當(dāng)考慮其它治療方法，例如GH治療。
當(dāng)CDGP病人出現(xiàn)青春期生長突增時(shí)，突增持續(xù)時(shí)間、身高速度高峰以及總青春期身高增長減少，如果青春期的身高減少被青春期前身高增長的增加所補(bǔ)償，最終身高不會(huì)受到損害。但是，在青春期前后期或青春期的早期，身高的增長主要是下肢生長的結(jié)果，脊柱生長相對(duì)延遲于腿長。因此，如果青春期延遲，脊柱的生長更加受到損害，在青春期生長加速出現(xiàn)時(shí)已經(jīng)可見身體的不成比例，SH較短，SLL較長。我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)，相對(duì)于下肢來說，上體較短是CDGP最重要的指征。當(dāng)青春期嚴(yán)重延遲時(shí)，身體不成比例分值增加。在評(píng)價(jià)中要一直觀察它的存在，并可作為最終身高后果不良的指標(biāo)。對(duì)于14歲以上無相對(duì)較短SH的男孩，甚至在有所有其它CDGP臨床癥狀的情況下，可能意味著不同的診斷。最近的研究曾經(jīng)證明，在青春期生長突增中脊柱生長似乎不能補(bǔ)償以前的身高損失，在最終身高時(shí)大部分CDGP病人仍然存在類無睪病人的身體比例，最終身高低于修正的父母身高，短脊柱是部分的原因。在我們的研究中，也發(fā)現(xiàn)了大部分病人最終身高時(shí)的短脊柱，某些病人的不成比例分值大于－2SDS。這樣的脊柱生長障礙是造成最終身高低于父母身高中值百分位數(shù)的部分原因。因?yàn)樵诔赡闏DGP男子腰椎骨密度下降，所以如果青春期延遲，椎骨的礦化也可能受到損害。
在我們的研究中，未達(dá)到靶身高的58%的病人可能是CDGP的變異體，除此之外，對(duì)這些病人我們不能做出其它的解釋。這樣的病人可能是GH分泌藥物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)的GH缺乏，或是尚未分類的骨發(fā)育異常。我們也認(rèn)識(shí)到，我們研究的病人的最終身高普遍較低可能與人為選擇有一定的關(guān)系，這些病人是轉(zhuǎn)診到我們生長?？崎T診來的病人，可能只有那些極端矮的或生長潛力不良的病人才來到我們?cè)\所就診，我們又進(jìn)一步選擇了身高受到更大損害的病人進(jìn)行了長期的跟蹤。
由于心理原因而需要治療時(shí)，以睪酮酯或合成類固醇誘發(fā)青春生長突增，是治療CDGP男孩的傳統(tǒng)治療方法。因此治療開始于青春期后期，這時(shí)的生長加速已經(jīng)延遲了，所以影響了脊柱生長。這種治療方法不能改善最終身高，而只是加速了生長突增。在我們的研究中也是如此，治療未改善最終身高或身體比例，推測(cè)可能是因?yàn)殚_始治療時(shí)間太晚。因?yàn)榧怪L減少與青春期延遲相關(guān)，所以在青春期前的年齡范圍內(nèi)（男孩11~12歲），以低劑量的氧雄龍治療生長延遲可能防止脊柱生長的減少，并因而改善最終身高。
我們結(jié)論為，SH矮于SLL是重要的CDGP早期指征，特別是在青春期嚴(yán)重延遲時(shí)，不存在或表現(xiàn)不明顯是最終身高不適當(dāng)?shù)闹刚?。在這些病人中，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)尋找其它的診斷。此外，達(dá)到最終身高最好的病人并未達(dá)到他們完全的遺傳潛力，主要是因?yàn)榧怪L不充分。青春期晚開始似乎損害椎骨的礦化、脊柱的生長，也可能損害所達(dá)到的最終身高。因此，在青春期前的晚期，對(duì)生長延遲的治療可能是除心理應(yīng)激之外的其它原因而治療的有效方法。
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