摘要：

 背景/目的：體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CDGP）男孩在青春期開(kāi)始前相對(duì)身高降低，成年身高（AH）明顯低于靶身高（TH）。CDGP女孩的生長(zhǎng)特征了解甚少。我們分析了CDGP女孩是否達(dá)到靶身高，較早的身高SDS下降是否影響AH。我們也分析了低劑量雌性激素對(duì)AH的影響。

方法：我們依據(jù)39名有CDGP史婦女（7名以雌性激素治療）的生長(zhǎng)，比較了雌性激素治療和未治療受試者的AH，使用多元線性回歸分析不同生長(zhǎng)特征對(duì)AH的影響，例如，兒童期不同年齡間身高SDS的變化。結(jié)果：雌性激素治療和未治療受試者的AH類似。3~8歲間身高SDS的降低和AH與TH之間的差值顯著相關(guān)（回歸系數(shù)0.8，95%置信區(qū)間0.1~1.5）?？偟膩?lái)說(shuō)，49%的受試者的AH低于靶身高 >0.5 SDS。結(jié)論：有一定比例的CDGP女孩AH未達(dá)到TH。兒童期身高SDS的過(guò)早下降預(yù)測(cè)有較低的AH。低劑量雌性激素治療似乎不影響CDGP女孩的AH。Horm Res Paediatr 2011, 76: 130 – 135.

關(guān)鍵詞：青春期生長(zhǎng)，青春期延遲，體質(zhì)性青春期延遲，成年身高， 低劑量雌性激素治療， 雌性激素

前言

    體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（Constitutional delay of growth and puberty，CDGP)是一個(gè)常見(jiàn)的問(wèn)題，在臨床中男孩比女孩更常見(jiàn)。但是，女孩CDGP的發(fā)生率可能被低估了，因?yàn)橐呀?jīng)證明，有CDGP家庭背景的病人中，青春期延遲的男女家庭成員數(shù)量相等。因?yàn)樵趦嚎苾?nèi)分泌門(mén)診中女性CDGP病人很少，因此只有少數(shù)關(guān)于女孩CDGP特征的研究。在某些CDGP男孩，在兒童期早期身高SDS已經(jīng)開(kāi)始下降，而且CDGP男孩的平均成年身高（adult height, AH）低于靶身高（target height, TH）。已經(jīng)證明，CDGP男孩身高SDS的早期下降預(yù)期不能達(dá)到靶身高。目前尚無(wú)關(guān)于CDGP女孩是否能夠達(dá)到遺傳靶身高，兒童期生長(zhǎng)形式是否影響AH的研究。

性類固醇可以加快CDGP青春期發(fā)育的延遲。然而性類固醇，特別是雌性激素是青春期生長(zhǎng)的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因素，因此可能影響到成年身高。在男孩，中等劑量的睪酮不影響成年身高，但很少有研究涉及CDGP女孩的低劑量雌性激素治療后的AH。

本文的目的，研究CDGP女孩達(dá)到的AH是否與遺傳靶身高一致，兒童期生長(zhǎng)形式是否影響達(dá)到靶身高。我們也研究了低劑量雌性激素治療對(duì)CDGP女孩AH的影響。

受試者和方法

受試者

研究數(shù)據(jù)來(lái)自芬蘭赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院，庫(kù)奧皮奧，土爾庫(kù)，坦佩雷大學(xué)醫(yī)院兒童醫(yī)院門(mén)診，以及兩所赫爾辛基地區(qū)市政醫(yī)院1984~2000年60名CDGP女孩的醫(yī)學(xué)記錄。總計(jì)有49名足月出生受試者在搜集數(shù)據(jù)時(shí)的年齡17.5歲或以上。其中39名有兒童期生長(zhǎng)數(shù)據(jù)，進(jìn)入分析。所研究的受試者均無(wú)小于孕齡兒（SGA，出生身長(zhǎng)<-2 SDS）或出生體重<-2 SDS（依據(jù)芬蘭標(biāo)準(zhǔn)）。

本文主要以青春期生長(zhǎng)突增或身高速度高峰晚于平均數(shù)2SDS以上，即分別在＞11.6歲或＞13.6歲以上。也同時(shí)搜集其它青春期發(fā)育時(shí)間數(shù)據(jù)，例如達(dá)到Tanner等級(jí)年齡、初潮年齡和骨齡延遲（G-P方法評(píng)價(jià)）的數(shù)據(jù)。青春期生長(zhǎng)突增平均年齡為12.9±0.8歲(n = 37)，身高速度高峰平均年齡14.3±0.8歲(n = 27)。在初始評(píng)價(jià)（12.9±1.4歲）時(shí)的骨齡延遲2.6±0.8歲(n = 23)，初潮平均年齡15.9±1.4歲(n = 38)。病史、臨床檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)，甲狀腺、腎和肝功能檢驗(yàn)，促性腺激素和類固醇激素，以及排除慢性疾病和乳糜瀉的實(shí)驗(yàn)室檢查）未發(fā)現(xiàn)引起青春期延遲的慢性疾病。如果懷疑促性腺激素不足性腺功能減退，則進(jìn)行GnRH刺激試驗(yàn)；如果IGF-I水平或生長(zhǎng)形式提示生長(zhǎng)激素缺乏，則進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)。臨床追蹤和隨后的電話隨訪證實(shí)了自發(fā)的青春期發(fā)育。

39名CDGP中，7名（17.9%）以低劑量雌性激素治療，32名（82.1%）在無(wú)藥物下自發(fā)青春期進(jìn)展。在平均年齡13.5歲(12.0–15.7歲)開(kāi)始雌性激素治療，治療的平均持續(xù)時(shí)間2.5年(1.4–4.2年)。使用凝膠和透皮吸收藥貼，經(jīng)皮給以雌性激素。每天應(yīng)用17β-雌二醇凝膠的劑量范圍由0.1~0.6 mg (0.5~3.0 cm)/d。雌二醇半水化物藥貼的每周應(yīng)用劑量范圍在12.5~50 ug/周, 相當(dāng)于 0.1~0.4 mg/d 的17β雌二醇。在追蹤中確認(rèn)停止治療后的青春期發(fā)育自然進(jìn)展。

數(shù)據(jù)搜集得到赫爾辛基和烏西馬地區(qū)醫(yī)院兒科、青春期醫(yī)學(xué)和精神病學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)。

方法

由兒童門(mén)診和學(xué)校保健檔案中搜集身高和體重測(cè)量數(shù)據(jù)，并在醫(yī)院門(mén)診跟蹤中以標(biāo)準(zhǔn)化方法測(cè)量。在婦女平均年齡21.6歲(17.5–36.1歲)時(shí)通過(guò)電話隨訪取得本人報(bào)告的成年身高（AH）。使用芬蘭生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)將身高數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為身高SDS。由生長(zhǎng)圖表記錄出生身長(zhǎng)、2歲~8歲時(shí)身高以及青春期生長(zhǎng)突增時(shí)的最小身高SDS。由生長(zhǎng)圖表記錄青春期前7歲時(shí)體重指數(shù)（BMI）。計(jì)算AH和青春期生長(zhǎng)加速點(diǎn)之間的身高差值，為青春期身高增長(zhǎng)量。通過(guò)訪問(wèn)獲得父母的身高，靶身高（TH）計(jì)算方法如下：0.0611×父身高(cm) + 0.0703×母身高(cm) – 22.37.

計(jì)算所有受試者平均AH和平均AH與TH（AH-TH）差值。也計(jì)算了AH＞0.5 SDS或在低于TH ＜1.0 SDS受試者的數(shù)量。然后在低劑量雌性激素治療女孩與未治療女孩之間，比較AH和AH-TH以及其它特征。最后分析兒童期生長(zhǎng)形式是否能預(yù)測(cè)AH-TH。

數(shù)據(jù)分析

使用PASW統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（雙尾），非連續(xù)變量（受試者數(shù)量）的比較使用χ²檢驗(yàn)。以平均數(shù)報(bào)告數(shù)據(jù)。使用多元線性回歸分析達(dá)到TH（AH-TH）的預(yù)測(cè)因素。將可能影響達(dá)到TH的因素，包括嬰兒期至青春期（即2歲與8歲之間）身高SDS的變化，作為協(xié)變量進(jìn)入模型。以回歸系數(shù)（B）和95%的置信區(qū)間（CI）表示協(xié)變量影響的大小，以R²表示分析的協(xié)變量所解釋的依變量（AH-TH）的比例。P<0.05為具有顯著性。

結(jié)果

所有39名婦女成年身高AH的平均數(shù)和中位數(shù)分別為–0.02±1.4 SDS（165.2 ±7.8cm）和–0.3 SD (163.5 cm)。平均AH比TH低0.2±0.9 SDS(范圍–1.9 SDS ~2.4 SDS)。AH與TH差值的中位數(shù)為0.4 SDS，在所有受試者中，19名（49%）的成年身高<0.5 SDS，6名（15%）受試者在TH下>1.0 SDS

低劑量雌性激素對(duì)成年身高的影響

未治療女孩在1970~1989年出生，而接受低劑量雌性激素治療女孩在1981~1986年出生。治療與未治療女孩之間的出生身長(zhǎng)、兒童期身高SDS（2歲~8歲）、青春期生長(zhǎng)時(shí)最低身高SDS、青春期開(kāi)始時(shí)間（青春期生長(zhǎng)突增加速年齡、初潮年齡、初次評(píng)價(jià)時(shí)的骨齡延遲）或TH均無(wú)顯著性差異（表1）。治療受試者平均AH為–0.6 (–1.8~1.2) SDS/162.0 (155.0~172.0) cm；未治療女孩的平均AH為0.1 (–2.1~3.1) SDS/165.9 (153.4~183.0) cm。治療與未治療女孩之間，AH或AH與TH差值無(wú)顯著性差異。因組間出生年代有些不同，所以我們排除了1981年前出生的6名未治療受試者后，再次進(jìn)行分析。分析結(jié)果類似，但治療女孩青春期前7歲時(shí)的BMI顯著低于未治療女孩(14.2與15.6, p = 0.03)。

CDGP女孩成年身高的預(yù)測(cè)因素

我們使用出生身長(zhǎng)、出生體重、7歲時(shí)BMI、青春期生長(zhǎng)突增加速時(shí)年齡、青春期身高增長(zhǎng)、父母靶身高、兒童期不同年齡身高SDS變化、是否以雌性激素治療的多元線性回歸并結(jié)合可能的協(xié)變量，來(lái)分析這些特征與所達(dá)到的TH之間的關(guān)系。表2為線性模型中使用出生身長(zhǎng)（B = 0.3, 95% CI 0.0–0.6, p = 0.02)、3~8歲身高SDS的變化（B = 0.8, 95% CI 0.2–1.3, p = 0.01）協(xié)變量對(duì)AH-TH（模型A）有顯著性影響。當(dāng)多個(gè)協(xié)變量結(jié)合進(jìn)入模型時(shí)（模型C），3~8歲身高SDS的變化是唯一的顯著影響AH-TH的變量（B = 0.8, 95% CI 0.1–1.5, p = 0.03)。在3歲至8歲之間身高SDS下降的越大，AH與TH之間的差值也越大。其它兒童期不同年齡之間身高SDS的下降對(duì)AH-TH無(wú)顯著性影響（數(shù)據(jù)未列出）。

結(jié)合雌性激素治療為額外的自變量（模型D）表明，雌性激素治療對(duì)AH-TH有負(fù)的，但無(wú)顯著性的影響（B =–0.4, 95% CI：–1.2, 0.4, P = 0.4）。所有使用的協(xié)變量解釋了AH與TH之間差值的20%（R²）。

討論

根據(jù)本研究，CDGP女孩的成年身高一般達(dá)到人群正常范圍之內(nèi)，我們研究中女孩的AH也接近TH平均數(shù)。兒童期3~8歲之間身高的降低預(yù)測(cè)了與TH的差距，反映了青春期前有較低的生長(zhǎng)速度。與未接受治療女孩相比，接受低劑量雌性激素治療的女孩所達(dá)到的TH無(wú)顯著性差異。

許多研究報(bào)告了CDGP男孩的成年身高。相比之下，對(duì)CDGP女孩AH的研究則很少，可能是臨床中CDGP女孩較少之故。雖然CDGP女孩AH在一般人群正常范圍之內(nèi)，但可能仍然低于遺傳靶身高。在1991年Crowne et al.的研究中，23名CDGP女孩低于靶身高0.7 SDS。1993年Albanese和Stanhope研究中的34名女孩，成年身高低于TH多達(dá)1.5 SDS。在2005年P(guān)oyrazoglu et al.所研究的46名女孩中，76%的受試者未達(dá)到靶身高范圍。這些研究與本文相一致，雖然本文女孩平均AH在人群范圍之內(nèi)(–0.02 SDS, 165.2 cm)，僅低于平均TH 0.2 SD，但是有一半的女孩的AH在TH之下至少0.5 SDS。因此，所達(dá)到的靶身高有很大程度的不同，某些女孩AH相當(dāng)?shù)?，而某些女孩卻高出TH許多。我們以前報(bào)告，CDGP男孩未達(dá)到靶身高的程度可以由兒童期的低生長(zhǎng)速度（3~9歲身高SDS的下降）來(lái)預(yù)測(cè)。根據(jù)本研究結(jié)果，CDGP女孩青春期前兒童期身高SDS的降低也預(yù)測(cè)了AH與TH之間的差距。兒童期生長(zhǎng)速度低的女孩父母身高也矮，這與以前證明有父母高身高的CDGP受試者達(dá)到了TH的研究相一致。

我們的數(shù)據(jù)可能不準(zhǔn)確的來(lái)源是受試者和父母自己報(bào)告AH。因此可能高估了身高。但是，我們假設(shè)所有CDGP受試者及其父母同樣高估。雖然測(cè)量身高更為可取，但許多研究證明測(cè)量的與自己報(bào)告的身高高度相關(guān)（0.75~0.97）。在年齡≥17.5歲時(shí)詢問(wèn)AH，我們認(rèn)為足以得到了通常在18歲所達(dá)到的CDGP女孩最終AH。為了本研究的目的，我們未搜集兒童期的身高，因?yàn)榭赡軙?huì)在一定程度上增加數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確性。

在我們的研究中，盡管仔細(xì)排除了CDGP女孩青春期延遲的其它原因，但身高SDS下降女孩的兒童期過(guò)早開(kāi)始的緩慢生長(zhǎng)，提示了一種診斷選項(xiàng)-即引起終生生長(zhǎng)速度不足的生長(zhǎng)疾病。這種疾病不可能是生長(zhǎng)激素缺乏，因?yàn)閷?duì)IGF-I水平或生長(zhǎng)模式提示有這種缺乏的受試者已經(jīng)進(jìn)行了生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)。而且，我們研究中的女孩平均AH在人群正常范圍之內(nèi)，這在生長(zhǎng)激素缺乏病人中是很少見(jiàn)的。父母矮身高提示遺傳性生長(zhǎng)疾病，這樣的疾病通常不能由標(biāo)準(zhǔn)的臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)所鑒別，因而不能被排除。很大比例的CDGP女孩AH低于TH，也可能是由于轉(zhuǎn)診產(chǎn)生的偏差，因?yàn)榘谄渌彝コ蓡T的青春期延遲的女孩更可能來(lái)看專家門(mén)診。另一方面，我們研究中的平均AH也可能被高估了，因?yàn)槲覀兊陌?biāo)準(zhǔn)根據(jù)青春期生長(zhǎng)突增年齡，而不是身高SDS，可能包括了高身高的CDGP女孩（8歲時(shí)身高SDS范圍–2.4~+2.5 SDS）。此外，我們使用的CDGP定義標(biāo)準(zhǔn)也不如1960年以來(lái)普遍使用的青春期生長(zhǎng)和乳房發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)那么嚴(yán)格。

CDGP受試者可能因青春期延遲而有相當(dāng)?shù)男睦韺W(xué)問(wèn)題。因此，雖然其它方面健康，但CDGP男女兒童可能需要加速青春期發(fā)育的治療。然而，由于雌性激素是生長(zhǎng)板發(fā)育成熟的強(qiáng)力調(diào)節(jié)因素，所以可能影響女孩身高的生長(zhǎng)和成年身高。在CDGP男孩，中等劑量的睪酮注射對(duì)于AH是安全的。但缺乏相應(yīng)女孩的數(shù)據(jù)，在Albanese和Stanhope所研究的34名CDGP女孩中，僅有2名接受了雌性激素治療。對(duì)于其它疾病，例如特納綜合癥或性腺功能減退癥，已經(jīng)證明過(guò)早補(bǔ)充低劑量雌性激素對(duì)成年身高有負(fù)影響。因此，在我們的研究中，接受與未接受低劑量雌性激素治療的CDGP女孩之間，AH或TH無(wú)顯著性差異。

結(jié)論，縱向兒童期生長(zhǎng)的回顧性調(diào)查研究對(duì)于估價(jià)CDGP女孩身高遺傳潛力的利用是有價(jià)值的。青春期前身高SDS下降的青春期延遲女孩不能達(dá)到靶身高的風(fēng)險(xiǎn)最大，在病人的咨詢中必須要考慮到這些女孩的不能令人滿意的身高預(yù)后。低劑量透皮吸收雌性激素治療似乎并未降低AH。

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