對GH治療兒童定期骨齡監(jiān)測是有益的
Francine Ratner Kaufman, MD, Judy P. Sy, PhD
*Division of Endocrinology and Metabolism, Children's Hospital, Los Angeles; and the ?Department of Pediatrics, the University of Southern California School of Medicine, Los Angeles; and the Department of Medical Affairs, Genentech, Inc, South San Francisco, California.
摘要 目的：本研究是確定在生長激素缺乏病人是否需要連續(xù)的骨齡（BA），估價(jià)有無骨齡監(jiān)測的受試者是否存在結(jié)果差異。
研究設(shè)計(jì)與方法：數(shù)據(jù)來自全國協(xié)作生長研究數(shù)據(jù)庫中，至少治療3年的生長激素缺乏受試者。在3組受試者中進(jìn)行比較：1）進(jìn)入研究時(shí)有骨齡與無骨齡的受試者；2）如果進(jìn)入時(shí)無骨齡而有追蹤第1年骨齡的與無骨齡的受試者；3）進(jìn)入時(shí)有骨齡的與追蹤3年每年有骨齡的與都無骨齡的受試者。比較身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）變化、身高年齡變化、年齡、青春期進(jìn)展、隨訪次數(shù)、生長激素劑量和每周生長激素注射次數(shù)。
結(jié)果：在所評價(jià)的6191名受試者中，93%的受試者至少有1次骨齡；在平均追蹤5.2±1.9年中，平均骨齡評價(jià)次數(shù)為3.6±2.6。進(jìn)入研究時(shí)有骨齡的受試者年齡較大，累計(jì)身高SDS和身高年齡變化，稍大于進(jìn)入研究時(shí)無骨齡的受試者。第1年有骨齡評價(jià)的受試者年齡較大，生長激素治療時(shí)間較短，累計(jì)的身高SDS變化和身高年齡變化，稍好于第1年無骨齡者。與治療中前3年無骨齡的受試者相比，有系列骨齡評價(jià)的受試者年齡較大，青春期進(jìn)展較多，常常是以相似的生長激素劑量每周注射次數(shù)較多，累計(jì)的身高SDS變化和身高年齡變化更大一些。
結(jié)論：這些數(shù)據(jù)提示，全國協(xié)作生長研究的研究者發(fā)現(xiàn)，在大部分以生長激素治療的受試者的基線和追蹤中骨齡測定是有益的。有骨齡監(jiān)測的要好于無骨齡測定的受試者。骨齡測定應(yīng)當(dāng)作為生長激素治療病人追蹤的一部分。Pediatrics,1999;104(4 Pt 2):1039-1042.
關(guān)鍵詞：骨齡X線片 生長激素治療 兒科內(nèi)分泌 骨成熟
在以生長激素（GH）治療的受試者，對使用左手腕X線片與Gruelich和Pyle標(biāo)準(zhǔn)片進(jìn)行比較，來評價(jià)和跟蹤骨成熟度的效用產(chǎn)生了疑問。曾有人提出系列評價(jià)骨齡對于GH劑量和治療持續(xù)時(shí)間的臨床決策的幫助不大。這種情況與研究領(lǐng)域使用骨齡追蹤的已知價(jià)值不同?，F(xiàn)在已經(jīng)積累了大量的多年GH治療期間文獻(xiàn)，可用于身高年齡的變化與骨齡變化、預(yù)測成年身高結(jié)果及GH治療有效性的比較。這已在測定GH的各種疾病中，以及單獨(dú)使用GH或與其它促進(jìn)生長藥物的聯(lián)合應(yīng)用情況下得到了驗(yàn)證。
本研究的目的為，確定對接受GH治療的病人是否拍攝了系列骨齡X線片，估價(jià)有、無骨齡受試者的監(jiān)測或結(jié)果是否存在差異，對全國協(xié)作生長研究（NCGS）數(shù)據(jù)庫中有、無系列骨齡的GH缺乏受試者，比較開始GH治療年齡，青春期狀況，生長速度，GH劑量，注射安排，和隨訪次數(shù)。
材料與方法
根據(jù)1997年12月31日的NCGS數(shù)據(jù)庫，分析骨齡監(jiān)測的頻數(shù)。分析的數(shù)據(jù)來自GH缺乏（GHD）病人，包括特發(fā)性和器質(zhì)性GHD病人，在進(jìn)入NCGS時(shí)未經(jīng)過GH治療，最大刺激的GH水平<10ng/ml，至少GH治療3年。根據(jù)在進(jìn)入研究時(shí)和治療中前3年中骨齡測定頻數(shù)分組，做如下比較：1）進(jìn)入時(shí)有骨齡與無骨齡的受試者；2）如果進(jìn)入時(shí)無骨齡而有追蹤第1年骨齡的與無骨齡的受試者；3）兩個(gè)極端組病人的比較，即進(jìn)入研究時(shí)有骨齡并3年追蹤中每年都有骨齡與進(jìn)入時(shí)和3年追蹤中都無骨齡組的比較。
分別在下列情況下比較骨齡測定次數(shù)：進(jìn)入時(shí)青春期狀態(tài)，完成3年追蹤時(shí)，身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）變化，追蹤期間身高年齡變化，隨訪次數(shù)，每kg體重的GH劑量，每周生長激素注射次數(shù)，來比較骨齡測定的頻數(shù)。此外，也比較GH治療期間身高SDS和身高年齡的累計(jì)變化。
連續(xù)變量數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以頻數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果
在NCGS數(shù)據(jù)庫中共有6191名GH缺乏受試者，至少有3年的跟蹤。在這些受試者中，5778名（93%）至少有一次骨齡測定。首次骨齡測定的平均年齡為9.2±3.9歲，而平均骨齡為7.3±3.8歲。在進(jìn)入研究時(shí)，3882名（62.7%）受試者有骨齡。在隨后的3年追蹤中，39.8%（第1年）、53.5%（第2年）和52.3%（第3年）的病人有骨齡。所有受試者平均GH治療期間平均為5.2±1.9年，每名病人骨齡測定平均為3.6±2.6次。
進(jìn)入研究時(shí)有、無骨齡受試者的比較見表1。如表1，與進(jìn)入研究時(shí)無骨齡的病人相比，有更多的有骨齡的病人在隨后的3年追蹤中進(jìn)行了骨齡測定。此外，有骨齡的受試者在進(jìn)入研究時(shí)的年齡較大，并在治療期間有稍大的累計(jì)身高SDS和身高年齡變化。
在進(jìn)入研究時(shí)，無骨齡而在追蹤第1年有骨齡的受試者與第1年無骨齡的受試者進(jìn)行類似的比較。有1409名病人無骨齡測定，在第1年中有900名病人做了骨齡測定。第一年有骨齡的病人進(jìn)入研究時(shí)的年齡(8.7±3.9歲)大于無骨齡者(7.5±4.2歲)，有骨齡的病人生長激素治療時(shí)間短于無骨齡者（第1年無骨齡與有骨齡組分別為5.4 ± 2.1歲與5.1 ± 1.8歲）。在第1年無骨齡測定的病人，第2年和第3年測定骨齡的受試者的百分?jǐn)?shù)分別為38.1%和34.3%。第1年有骨齡測定的病人，在第2年和第3年重復(fù)測定的受試者分別為63.4%和64.0%。第1年無骨齡的病人組有類似的治療期間身高SDS和身高年齡的增長（在5.4年中累計(jì)身高SDS變化為1.6±1.3，累計(jì)身高年齡變化6.0±2.3歲）。因?yàn)橛泄驱g病人組的治療期間短（5.1±1.8年中累計(jì)身高SDS變化為1.6±1.2，累計(jì)身高年齡變化5.9±2.2歲），所以，數(shù)據(jù)說明有骨齡的病人組在追蹤第1年中取得了較好的結(jié)果。
最后，在3年追蹤中有、無骨齡的兩極端組做比較。組1在進(jìn)入研究時(shí)無骨齡而且在3年追蹤中也無骨齡測定，有662名受試者，進(jìn)入研究時(shí)的平均年齡7.0±4.1歲，平均身高年齡5.0±3.4歲。組2在進(jìn)入研究時(shí)和3年追蹤中都測定了骨齡，有772名受試者，進(jìn)入時(shí)平均年齡9.7±4.0歲，平均身高年齡7.0±3.3歲。如表2所示，較大的累計(jì)身高SDS和身高年齡的變化，以及較短的治療期間表明，組2的累計(jì)身高SDS和身高年齡變化率大于組1，組2在3年中的累計(jì)變化也較大。3年中組2受試者的骨齡進(jìn)展為平均每年（生活年齡）增加1.3歲，累計(jì)骨齡增加3.8±1.3歲，在相同期間平均累計(jì)身高年齡增加4.0±0.8歲。
由表2可見，組2進(jìn)入研究時(shí)有更多的受試者處于青春期，在觀察期組2受試者進(jìn)入青春期的也多于組1。組2受試者注射次數(shù)多于組1，但注射劑量無組間差異。組2中定期每年回訪的受試者多于組1。
雖然在組1和組2進(jìn)行了追蹤3年的初步分析，但一個(gè)受試者亞組追蹤了9~10年。在這個(gè)期間，組1完成的平均累計(jì)骨齡測定2.21±1.8次（26名受試者），組2為10.4±3.0次（24名受試者）。骨齡測定平均次數(shù)和總GH治療時(shí)間說明，治療期間較長，骨齡評價(jià)次數(shù)較多。
討論
這些數(shù)據(jù)表明，NCGS數(shù)據(jù)庫中的近2/3受試者在進(jìn)入研究時(shí)有骨齡，40~50%的受試者每年追蹤測定骨齡。在進(jìn)入時(shí)和第1年有骨齡的受試者更可能有后來3年追蹤期間的骨齡測定。這些受試者年齡較大，治療期間的身高改善似乎更好。通過無骨齡測定的和每年測定骨齡的兩個(gè)極端組的比較，也顯示出有骨齡者年齡較大，生長較好。此外，該分析提示，有骨齡測定受試者更可能在青春期啟動后開始GH治療，并更可能在研究期間進(jìn)入青春期。有骨齡的比無骨齡的受試者接受了更多次數(shù)的注射和更多次數(shù)的回訪。這就說明了，NCGS的研究者發(fā)現(xiàn)大部分受試者的骨齡測定是有價(jià)值的。雖然有骨齡的受試者治療期間的身高SDS和身高年齡結(jié)果較好可能歸因于較大年齡和青春期狀態(tài)，但也仍然提示了NCGS研究者以某種方式使用骨齡測定來最佳化GH治療。因?yàn)檫€沒有最終身高的數(shù)據(jù)，所以可定期評價(jià)骨齡延長GH治療期間，可以更有效的方式增加其它藥物（例如性類固醇或促性腺激素釋放激素類似物），或者，因?yàn)橛懈嗟幕卦L，受試者更順從治療方案。所有這些都最終改善了有骨齡受試者的治療效果。
本研究的結(jié)論為，骨齡測定追蹤對兒科內(nèi)分泌醫(yī)生有重要的作用，得到了Wyatt et al在1993年實(shí)施和在1995年報(bào)告的GH治療實(shí)踐調(diào)查的支持。在所調(diào)查的251名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生中，60%的醫(yī)生使用骨齡確定應(yīng)當(dāng)開始GH治療的病人，在決定GH治療所使用的14項(xiàng)生長學(xué)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，骨齡延遲排列第5。這與使用骨齡測定作為停止GH治療主要標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)生的百分?jǐn)?shù)相類似。61%的被調(diào)查醫(yī)生認(rèn)為骨齡是重要的，在用于停止GH治療的14項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中排列第5。
骨齡評價(jià)無疑是GH治療評價(jià)研究的基礎(chǔ)。雖然在臨床研究GH功效和革新治療方案的情況下，經(jīng)常使用骨齡來辨別益處和損害，但是對骨齡在常規(guī)臨床實(shí)踐中的作用還存有疑問。本文NCGS的數(shù)據(jù)支持了這樣一種觀點(diǎn)，不僅兒科內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)現(xiàn)在注冊進(jìn)入時(shí)骨齡測定是重要的，而且也發(fā)現(xiàn)了系統(tǒng)評價(jià)骨齡是有益的。應(yīng)當(dāng)將骨齡評價(jià)作為GH治療病人追蹤的重要組成部分。
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