前言

    性早熟通常定義為女孩8歲前和男孩9歲前出現(xiàn)第二性征。女孩的性早熟有許多紊亂表現(xiàn)，包括以穩(wěn)定的/緩慢發(fā)展的或消退的青春期征兆為特征的非/緩慢或短暫的性早熟形式，以及迅速發(fā)展的中樞性性早熟。后者的青春期發(fā)育加速迅速，其進(jìn)程比正常青春期快許多。無/緩慢發(fā)展的或短暫的形式為良性變異體，不需要任何的治療。而迅速發(fā)展的中樞性性早熟可能具有先天的或繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損害。在診斷時(shí)，迅速發(fā)展形式需要磁共振成像(MRI)檢查CNS損害和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）的抑制治療。但可能難以將非/緩慢發(fā)展或短暫形式與迅速發(fā)展形式區(qū)分開來，而早期鑒別迅速發(fā)展的中樞性性早熟非常重要。

    通常使用Tanner分期的臨床檢查評價(jià)性早熟病人的乳房發(fā)育。但由于不能將乳腺組織與周圍松散的脂肪和連接組織相區(qū)分，常常難以得到正確的乳腺體功能評價(jià)。乳房超聲尚未用做診斷性早熟女孩的方法，但可使我們獲得準(zhǔn)確的乳房發(fā)育形態(tài)結(jié)構(gòu)和體積數(shù)據(jù)。Bruni et al.提出了乳腺發(fā)育超聲等級，并報(bào)告5個(gè)發(fā)育等級與雌性激素生成增長密切相關(guān)。

    本研究的目的是使用多變量模型確定超聲圖評價(jià)乳房組織，診斷檢查性早熟的效用，使用該模型得出預(yù)兆指數(shù)，盡可能早地鑒別出需要腦部MRI和GnRHa抑制治療的完全發(fā)展形式的性早熟。

病人與方法

    在2002年-2003年，我們連續(xù)募集了60名由全科醫(yī)生或初級保健咨詢而轉(zhuǎn)診到我院來的女孩。這些女孩在3-8歲出現(xiàn)性早熟特征，均無神經(jīng)學(xué)方面的征兆和癥狀、或已知的CNS疾病以及外源性雄性激素或雌性激素暴露。診斷評價(jià)包括身高、體重、BMI、青春期發(fā)育分期、骨齡，測量基線和GnRH刺激的促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）、血清雌二醇（E2）水平，骨盆超聲測量子宮和卵巢，超聲測量乳房體積和形態(tài)。

    在至少6個(gè)月的跟蹤后，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生評價(jià)青春期發(fā)育進(jìn)展速度。25名女孩分類為迅速發(fā)展的中樞性性早熟（組1），其余35名為無/緩慢發(fā)展或短暫性早熟（組2）。迅速發(fā)展中樞性性早熟的診斷依據(jù)為8歲前出現(xiàn)乳房芽蕾，并伴隨下述一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn)：月經(jīng)、陰毛、生長加速或骨齡大于生活年齡2SDS以上。在追蹤中都觀察到組1病人青春期發(fā)育分期的迅速發(fā)展。

    組2的35名病人診斷為無/緩慢發(fā)展或短暫性早熟，包括了14名8歲前乳房組織發(fā)育而無其它性成熟征兆的病人； 5名有乳房芽蕾和骨齡提前和/或身高速度增長而追蹤中乳房發(fā)育無發(fā)展的病人； 12名有乳房芽蕾及陰毛或腋毛、無骨齡或生長突增和追蹤中青春期征兆無發(fā)展的病人；4名在第一次評價(jià)時(shí)有乳房芽蕾及陰毛或腋毛、骨齡提前和/或身高生長速度增加，但在追蹤中乳房發(fā)育消退、骨齡無發(fā)展的病人。所有的診斷由至少2年的臨床和生長學(xué)追蹤所確認(rèn)，統(tǒng)計(jì)比較兩組第一次評價(jià)的臨床、激素和超聲數(shù)據(jù)。

    所有迅速發(fā)展的中樞性性早熟女孩進(jìn)行下丘腦-垂體區(qū)域的CNS磁共振成像，均未檢測出該區(qū)域的異常。使用Harpenden測距儀測量身高。

    身高和生長速度均以生活年齡的標(biāo)準(zhǔn)差分值表示（SDS，即Z分值）。青春期發(fā)育分期依Marshall和Tanner。如果乳房發(fā)育不對稱，選用較高的分期。以父母身高中值計(jì)算靶身高，以SDS表示。BMI-SDS的計(jì)算依據(jù)Cacciari et al。使用Greulich和Pyle方法評價(jià)骨齡，并以生活年齡SD表示。

    采用化學(xué)發(fā)光免疫方法測定血清FHS、LH和E2水平。根據(jù)常規(guī)膀胱充滿法，使用3.5–5-MHz的凸傳感器完成骨盆超聲檢查，計(jì)算子宮和卵巢體積（使用橢圓體公式（V = D1 × D2 × D3 × 0.523, 其中 D1為最大縱徑, D2為最大前后徑，D3為最大的橫徑)，目測子宮內(nèi)膜回聲和可測量的濾泡。

    以10-MHZ線性傳感器完成乳房超聲檢查，使用橢圓體公式計(jì)算乳房體積（V = D1 × D2 × D3 × 0.523，在最大直徑的橫斷圖像上測量正交的前后徑D1和左右徑D2，在縱向圖像上測量最大頭尾直徑D3）。在探頭無按壓乳房組織下評價(jià)乳房直徑。根據(jù)Bruni et al.報(bào)告的腺體發(fā)育的5個(gè)形態(tài)等級方法，評價(jià)乳房后剖面（posterior profile）形態(tài):

    等級A：無腺體芽蕾；

    等級B：腺體芽蕾開始出現(xiàn)；

    等級C：芽蕾生長，顯示出邊緣線，呈圓形、與周圍連接-脂肪組織有明顯區(qū)別；

    等級D：腺體芽蕾出現(xiàn)分枝，分枝由周圍的芽蕾伸入基質(zhì)。

    等級E：成三角形，在最后生長階段腺體結(jié)構(gòu)為錐體型，尖部向上，在聲譜圖像上顯示為三角形。

    因兩側(cè)乳房發(fā)育可能不對稱，所以分別評價(jià)。由同一名觀察者完成骨盆和乳房的超聲評價(jià)。

    由每名病人父母或監(jiān)護(hù)人得到知情同意書，研究方案得到本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    連續(xù)變量以平均數(shù)或數(shù)據(jù)分布偏斜以中位數(shù)與25th-75th百分位數(shù)報(bào)告，分類變量以絕對和相對頻數(shù)報(bào)告。使用通用線性模型比較超聲外觀所確定的不同等級間的乳房體積。擬合邏輯回歸模型來鑒別用于預(yù)測迅速發(fā)展的中樞性性早熟的可能因素。報(bào)告讓步比（odds ratios, OR）及其95%的置信區(qū)間。在檢驗(yàn)了共線性后，多變量模型包括所有單變量分析中P < 0.1的共同風(fēng)險(xiǎn)因子，估價(jià)獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值，在最后的2種模型中使用相同的風(fēng)險(xiǎn)因子控制乳腺體積的作用。以c統(tǒng)計(jì)量和收縮系數(shù)（接近1為最好）分別估價(jià)基于模型的敏感性和特異性、以及所建立的辨別能力模型和校準(zhǔn)模型。為了便于分析，使用文獻(xiàn)中的界值將連續(xù)變量分為兩組，連續(xù)變量包括LH峰值、E2、子宮體積、卵巢體積、最大的卵泡直徑； FSH和腺體體積使用分布的中位數(shù)；骨齡界值為年齡預(yù)期值之上2SD。

    在11名女孩，計(jì)算Lin一致性相關(guān)系數(shù)估價(jià)超聲測量的可重復(fù)性。觀察者內(nèi)（(R = 0.993, P < 0.0001)和觀察者之間(R = 0.988, P < 0.0001)的相關(guān)系數(shù)都非常好。

    使用Stata 8進(jìn)行計(jì)算，雙尾P值<0.05為具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用Bonferroni修正進(jìn)行多重比較。

結(jié)果

生長學(xué)參數(shù)

    第一次評價(jià)時(shí)兩組病人的臨床和生長學(xué)特征見表1。組1和組2之間生長學(xué)數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。組1骨齡高于組2，組2乳房發(fā)育程度低于組1.

激素參數(shù)

    LH基礎(chǔ)值中位數(shù)為0.60 IU/L(25th–75th百分位數(shù), 0.60–1.60 IU/L)，組1和組2之間平均基礎(chǔ)LH水平無顯著性差異。對GnRH刺激試驗(yàn)的血清LH和FSH中位數(shù)分別為5.63 IU/L(25th–75th百分位數(shù), 2.40–12.88 IU/L)和9.93 IU/L (25th–75th百分位數(shù), 7.30–12.20 IU/L)。E2水平中位數(shù)49.92 pmol/L (25th–75th百分位數(shù), 36.71–69.34 pmol/L)。

    如表2，LH峰水平≥7 IU/L和E2水平≥ 50 pmol/L與迅速發(fā)展的中樞性性早熟顯著相關(guān)(分別為P < 0.001 和 P = 0.004)，有以c統(tǒng)計(jì)量估量的較好判別能力(分別為c = 0.94 和 c = 0.68)。LH峰和E2水平的敏感性分別為88%和58.3%，特異性分別為100%和79.4%。FSH峰水平與迅速發(fā)展的中樞性性早熟無相關(guān)。組2中的3名病人，因技術(shù)問題GnRH試驗(yàn)中斷。

骨盆超聲

    所有病人的子宮體積中位數(shù)為3.60cm³ (25th–75th百分位數(shù), 2.39–5.73 cm³)，25名可見子宮內(nèi)膜。卵巢體積中位數(shù)2.11cm³ (25th–75th百分位數(shù), 1.28–3.52 cm³)，優(yōu)勢卵泡直徑中位數(shù)為6.80mm (25th–75th 百分位數(shù), 5.50–8.60 mm)。

    由表2可見，子宮體積≥ 5 cm³、出現(xiàn)內(nèi)膜回聲與迅速發(fā)展的中樞性性早熟顯著相關(guān)(分別為P = 0.012 和 P = 0.004)，有較好的判別能力(分別為c = 0.66 和 c = 0.69)。子宮體積的敏感性和特異性分別為52.0%和80.80% (界值, 5cm³)，而子宮內(nèi)膜回聲的敏感性和特異性分別為64.0%和74.2%。優(yōu)勢卵泡直徑≥1cm和卵巢體積≥2cm³與迅速發(fā)展的中樞性性早熟無相關(guān)。

乳房超聲

    乳房體積的中位0.85cm³ (25th–75th百分位數(shù), 0.33–2.21cm³). 乳房體積≥ 0.85cm³與迅速發(fā)展的中樞性性早熟顯著相關(guān)(P = 0.01)，判別能力較好(c = 0.64)（表2）。超聲測量的乳房體積的敏感性和特異性分別為66.0%和61.7% (界值0.85 cm³)。乳房體積的增長與超聲等級的發(fā)展顯著相關(guān)(回歸模型總P 值< 0.001；等級B與C, P < 0.001； 等級 C與等級D, P < 0.001；等級D與等級E, P < 0.001)。

    超聲乳房等級與迅速發(fā)展的中樞性性早熟的相關(guān)處于顯著性的邊緣(P = 0.04)。圖1報(bào)告了所有病人的超聲乳房形態(tài)和與Tanner等級的關(guān)系，二者之間的相關(guān)雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但相關(guān)關(guān)系微弱(Spearman’s rho = 0.54；P < 0.001)。

多變量模型

    選擇子宮體積、LH峰值、骨齡提前、出現(xiàn)子宮內(nèi)膜回聲和E2水平進(jìn)行多變量分析。但由于存在共線性，在統(tǒng)一模型中不能同時(shí)包含LH和E2。在這兩個(gè)參數(shù)之中，由于在各自的多變量模型中E2的判別能力較高，而且也是臨床中容易獲得的激素參數(shù)而予以保留。

    E2水平、骨齡提前和出現(xiàn)子宮內(nèi)膜回聲是迅速發(fā)展的中樞性性早熟的獨(dú)立預(yù)測因素(分別為P = 0.001, P < 0.001和P = 0.034)（表3，模型1）。模型的敏感性和特異性分別為75.0%和85.3%，當(dāng)增加獨(dú)立預(yù)測變量(P = 0.012)乳房體積時(shí)，進(jìn)一步增加了分別能力，c統(tǒng)計(jì)量由0.84增加到0.86（表3，模型2），模型的敏感性和特異性分別為77.1%和83.3%。

預(yù)兆指數(shù)

    使用模型2設(shè)計(jì)預(yù)兆指數(shù)，模型（log OR）估價(jià)的每一系數(shù)舍入到1或0.5單位。共變量編碼為1，如果出現(xiàn)(≥界值)為1，無為0（<界值），每共變量乘以新系數(shù)，計(jì)算數(shù)值之和，其算法如下：

    RPCPP風(fēng)險(xiǎn) = [0.5 ×（1：子宮體積≥ 5 cm³ 或 0：子宮體積<5 cm³）] + [2.5 ×（1：E2水平≥ 50 pmol/L 或 0：E2水平<50 pmol/L）] + [2 ×（1：骨齡>2SD 或 0：骨齡≤2SD）] + [0.5 ×（1：出現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度或 0：無子宮內(nèi)膜厚度）] + [1.5 ×（1：乳房體積≥ 0.85 cm³ 或 0：乳房體積< 0.85cm³）] (RPCPP = 迅速發(fā)展的中樞性性早熟)。

    風(fēng)險(xiǎn)得分的范圍在0-7之間，分值越高所對應(yīng)的迅速發(fā)展的中樞性性早熟可能性越大。使用該指數(shù)的三分位數(shù)，確定迅速發(fā)展的中樞性性早熟的三種風(fēng)險(xiǎn)（低、中、高）。

    表4為風(fēng)險(xiǎn)分值與迅速發(fā)展的中樞性性早熟可能性之間的關(guān)系。使用該預(yù)兆指數(shù)，大部分迅速發(fā)展的中樞性性早熟病人（62.5%）有高的風(fēng)險(xiǎn)分值，而大部分無/緩慢進(jìn)展或短暫形式的病人（57.6%）表現(xiàn)出低風(fēng)險(xiǎn)分值。

討論

    性早熟以性腺成熟廣譜為特征，其范圍由乳房過早發(fā)育至迅速發(fā)展的中樞性性早熟。對這些疾病給以了不同的名稱，例如乳房初發(fā)育變異體（thelarche variant）、過大的乳房初發(fā)育（exaggerated thelarche）、非持續(xù)性（unsustainedand）和緩慢發(fā)展的性早熟（slowly progressive precocious puberty）。所有這些變異體可稱為無/緩慢發(fā)展或短暫的性早熟形式，以區(qū)別于完全迅速發(fā)展的中樞性性早熟。因?yàn)檫@兩種形式的性早熟最初的臨床表現(xiàn)相似而難以區(qū)分。此外，乳房過早發(fā)育有發(fā)展為完全性早熟的高發(fā)生率。

    對于預(yù)測與治療，主要的是要鑒別無/緩慢發(fā)展或短暫的形式還是迅速發(fā)展的中樞性性早熟。迅速發(fā)展的中樞性性早熟病人可能需要腦部成像以檢查隱蔽的顱內(nèi)損害，也需要以GnRH類似物抑制治療，而無/緩慢發(fā)展或短暫形式則無需治療。

    在性早熟的診斷檢查中尚未使用乳房超聲波檢查法，迄今為止，乳房發(fā)育的評價(jià)通常僅使用Tanner的分期方法，在肥胖女孩常常不能確定乳腺組織的存在和雌性激素引起的乳房成熟。

    Bruni et al提出了乳房生長和成熟的超聲等級，在正常女孩共劃分了由A至E的5個(gè)等級。乳房發(fā)育通過這些等級的進(jìn)展與雌性激素水平的增長正相關(guān)。雖然在本研究中超聲乳房等級與Tanner等級顯著相關(guān)，但我們發(fā)現(xiàn)Tanner等級與聲譜儀測定的成熟程度不同。在開始成熟發(fā)育的Tanner B2 等級,超聲等級為D或E，說明了較高程度的雌性激素暴露；而在Tanner B3或B4,也觀察到了乳房成熟較低的超聲等級。

    在本研究中，超聲波掃描評價(jià)的乳房形態(tài)分級僅證實(shí)了判別迅速發(fā)展的中樞性性早熟和無/緩慢發(fā)展或短暫性早熟的較好能力。這種可能性是存的，因在病人進(jìn)入本研究時(shí)僅做了一次發(fā)育等級評價(jià)。監(jiān)測乳房發(fā)育通過各等級的進(jìn)展速度的縱斷研究可能有助于鑒別迅速發(fā)展的中樞性性早熟，因?yàn)橹袠行孕栽缡觳∪溯^正常青春期加速更大、通過的更快。

    在性早熟診斷檢查中，乳房體積超聲測量是一種有用的工具，因?yàn)槿榉矿w積≥ 0.85cm³與迅速發(fā)展的中樞性性早熟顯著相關(guān)。

    在我們的研究中，除了GnRH刺激試驗(yàn)外，預(yù)測迅速發(fā)展的中樞性性早熟的主要因素為骨齡提前>2SD、E2水平≥50pmol/L、子宮體積≥5cm³、出現(xiàn)子宮內(nèi)膜回聲、超聲乳房體積≥ 0.85cm³。包括所有這些參數(shù)的多變量模型對于檢查迅速發(fā)展的中樞性性早熟有較高的判別能力，其敏感性和特異性分別為77.1%和83.3%。

    使用這個(gè)多變量模型可以確定迅速發(fā)展的中樞性性早熟風(fēng)險(xiǎn)分值，易于計(jì)算并有助于早期鑒別診斷迅速發(fā)展的青春期。但是尚需前瞻性研究確認(rèn)這種征兆指數(shù)的效用。

    總之，根據(jù)超聲檢查而評價(jià)的乳房形態(tài)比Tanner分級更好地反映了乳房的發(fā)育，但至少在本研究中，不能夠區(qū)別無/緩慢發(fā)展與迅速發(fā)展的中樞性性早熟。相反地，乳房體積似乎與迅速發(fā)展的形式相關(guān)。我們認(rèn)為在性早熟診斷檢查中應(yīng)當(dāng)包括乳房超聲波檢查，因?yàn)檫@種方法無損傷，是完全能夠耐受的。在我們的研究中，除了超聲乳房體積外，預(yù)測迅速發(fā)展的中樞性性早熟的主要因素還有E2水平、子宮體積、骨齡和優(yōu)勢卵泡直徑。使用所有這些參數(shù)得出的風(fēng)險(xiǎn)分值可作為早期檢查迅速發(fā)展的中樞性性早熟女孩的有用工具。

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