促性腺激素釋放激素類似物(GnRHas)是治療中樞性性早熟(central precocious puberty CPP)的標(biāo)準(zhǔn)化方法。但是,盡管存在安全性和有效性的良好記錄,重要的問題仍然是它的使用。歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(European Society for Pediatric Endocrinology, ESPE)和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, LWPES)召集了共識討論會,以檢查兒科病人的GnRHa治療。我們主要的目的不是針對正常青春期開始年齡是否應(yīng)當(dāng)修訂,而是使用女孩8歲以前和男孩9歲以前青春期開始為性早熟的操作性定義。
方法
參加者選擇
北美(美國和加拿大)和歐洲代表數(shù)相同,男女比例相同,均有類似專業(yè)資歷和經(jīng)驗(yàn)。
過程
30名參加者分為6各專題組,每組都有指定的主席。每名參加者都準(zhǔn)備了討論會前所分配問題的文獻(xiàn)概要。每組都經(jīng)過充分的討論來修改概要。如果未達(dá)到共識,將在所有參加者投票的基礎(chǔ)上作出結(jié)論。本報(bào)告圍繞所討論的問題而組成,被參加者所批準(zhǔn),并被LWPES和ESPE所認(rèn)可。
關(guān)于證據(jù)的評估
優(yōu)先選擇1990-2007年發(fā)表的有長期結(jié)果的英文文獻(xiàn)。使用美國公共健康等級評價(jià)系統(tǒng)評估證據(jù)的等級和建議的有效力。在方法學(xué)家/生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家的指導(dǎo)下充分討論而評價(jià)等級(在結(jié)論部分中的括號內(nèi)標(biāo)出)[1]。
GnRHa治療CPP的開始
臨床標(biāo)準(zhǔn)
GnRHa治療最重要的臨床準(zhǔn)則是證明青春期發(fā)育的進(jìn)程。這是基于許多CPP病人緩慢進(jìn)展或不進(jìn)展的發(fā)育形式,并在無GnRHas情況下成年身高達(dá)到靶身高范圍內(nèi)的認(rèn)識。加速的生長速度和骨成熟度是CPP持續(xù)和/或迅速進(jìn)展的另外的特征。但是,某些緩慢的進(jìn)行性CPP和骨齡提前的病人在未進(jìn)行干涉情況下達(dá)到了正常成年身高。
結(jié)論:在GnRHa治療前3-6個(gè)月期間應(yīng)當(dāng)證實(shí)青春期發(fā)育的進(jìn)展和生長加速。如果兒童在或超過Tanner等級III(乳房發(fā)育),特別是有提前的骨成熟度(CIII)時(shí),可不需要這個(gè)觀察期。
生活年齡和社會心理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
GnRHa治療的普遍理由是成年身高受損害的可能性,自己不能適應(yīng)月經(jīng)初潮和社會心理的困難。大部分的證據(jù)是關(guān)于身高后果(預(yù)測的AH對實(shí)際的AH)和開始治療年齡的,但尚無隨機(jī)的、定量治療對成年身高影響的對照實(shí)驗(yàn)研究。預(yù)測成年身高普遍使用Bayley-Pinneau(B-P)方法,可能好于其它的預(yù)測方法;但是,在某些情況下可能高估數(shù)厘米。
曾經(jīng)觀察到,在6歲以下青春期開始的女孩身高增高最大(平均9-10cm,但不同研究中不同)。在6-8歲之間青春期開始的女孩組為非均質(zhì)組,身高增高的范圍由4.5±5.8到7.2±5.3 cm。關(guān)于男孩生活年齡與身高后果關(guān)系的資料尚不充分。
關(guān)于未治療和治療的CPP兒童的社會心理影響的資料是不確定的,GnRHas延遲發(fā)身是否改善社會機(jī)能仍然存在疑問。在一般人群中較早初潮與吸引人行為的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),但不清楚這些資料能否普遍化到CPP。在嚴(yán)重發(fā)育延遲的病人,CPP可能與不相稱的行為有關(guān)。如果抑制月經(jīng)是主要目的,GnRHas僅是幾種可以考慮的治療選擇之一,包括孕激素。
結(jié)論:大多數(shù)6歲前開始的進(jìn)行性CPP女孩的身高得益于GnRHas治療。對6歲以后開始CPP的女孩,應(yīng)當(dāng)采用個(gè)體化方式?jīng)Q定是否開始治療(BII)。對在9歲前開始進(jìn)行性CPP而身高生長潛力受損的所有男孩都應(yīng)考慮治療(CIII)。僅是為了影響CPP的社會心理學(xué)后果,或?yàn)檠舆t初潮而使用GnRHas時(shí),應(yīng)當(dāng)慎重,因?yàn)槿狈α钊诵欧臄?shù)據(jù)(CIII)。需要進(jìn)一步的研究來估價(jià)GnRHas治療對生活質(zhì)量和社會心理機(jī)能的影響。
收養(yǎng)兒童
國際間收養(yǎng)的男女兒童存在CPP風(fēng)險(xiǎn),雖然男孩的資料有限。早熟或較早正常發(fā)身的收養(yǎng)女孩對GnRHas的反應(yīng)似乎與非收養(yǎng)女孩相似。收養(yǎng)兒童的情感和行為問題的風(fēng)險(xiǎn)增加,但沒有資料證實(shí)GnRHas治療能夠改善心理學(xué)狀態(tài)。
結(jié)論:雖然國際收養(yǎng)構(gòu)成CPP風(fēng)險(xiǎn)因素,但對收養(yǎng)兒童的治療應(yīng)當(dāng)與非收養(yǎng)的CPP兒童無差別(CIII)。
激素標(biāo)準(zhǔn)
LH(Luteinizing hormone)是診斷CPP的最有價(jià)值的生物化學(xué)參數(shù)。因?yàn)榍啻浩谇癓H水平 < 0.1 IU/L,所以LH測定應(yīng)當(dāng)有接近0.1 IU/L的檢出限。在一項(xiàng)正常兒童的研究中,基礎(chǔ)LH水平能夠以100%的敏感性和特異性區(qū)分青春期前(LH < 0.2 IU/L)和青春期的男性,但是50%的乳房發(fā)育Tanner 2等級女孩,LH水平在青春期前范圍之內(nèi)。
LH可在GnRH刺激后測量(在30-40分鐘時(shí)取一次血清樣本),或是以GnRHa刺激,例如水制亮丙瑞林(在60分鐘時(shí)取一次血清樣本)。在青春期前和青春期初期兒童LH峰值存在重疊。作為基礎(chǔ)LH值,測定之間的可變性和正常值數(shù)據(jù)的缺乏都妨礙了CPP診斷界值的提出,雖然曾經(jīng)提出青春期前的LH峰值限定在3.3-5.0 IU/L。
LH水平所能夠提供的信息多于促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)。但是,刺激實(shí)驗(yàn)的LH/FSH比率可能更有助于將進(jìn)行性CPP(CPP傾向于有較高的LH/FSH比率)與不需要GnRHa治療的非進(jìn)行性變異體區(qū)別開來。
對于雌二醇,最靈敏的測量(級聯(lián)質(zhì)譜法)說明青春期的水平可能為 < 1pg/ml (3.7pmol/l),普通測定方法檢測不出來。因此,在非質(zhì)譜測定中所測量出的雌二醇僅證實(shí)相對提前的青春期。同樣,檢測限度>10ng/dl的睪酮測定不能夠區(qū)分青春期前和青春期初期的水平。對于雌二醇和睪酮,所使用的實(shí)驗(yàn)室必須能夠確定青春期前范圍。
結(jié)論:應(yīng)當(dāng)使用有兒科標(biāo)準(zhǔn)的靈敏性測定方法,根據(jù)所使用的藥物解釋刺激結(jié)果(BII)。如果使用激素測試監(jiān)測治療,上述告誡也同樣重要?;A(chǔ)LH水平是有效的篩選實(shí)驗(yàn),也可用于診斷(BII)。刺激后的LH水平是重要的,但是解釋受到測定可變性和缺乏清晰的界值點(diǎn)的影響(BII)。性腺類固醇水平可用來支持診斷,但不充分(BII)。
骨盆超聲測定
與青春期前對照以及乳房過早發(fā)育女孩相比,女性CPP病人卵巢和子宮直徑增大。對于CPP,子宮長度界值范圍為3.4-4.0cm,存在子宮內(nèi)膜回聲有高度特異性(~100%),但敏感性較低(42%-87%)。青春期卵巢體積界值范圍在1-3ml(體積=長×寬×高×0.5233)之間。
結(jié)論:骨盆超聲有助于區(qū)分CPP和乳房早發(fā)育,是GnRH刺激實(shí)驗(yàn)的輔助方法(BII)。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像
CPP可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的征兆。曾經(jīng)報(bào)告,無神經(jīng)性疾病或神經(jīng)纖維瘤病的8%的女孩和40%的男孩存在未被懷疑的顱內(nèi)病理,隨年齡的增長這種顱內(nèi)病理兒童的百分?jǐn)?shù)下降。僅2%-7%的6-8歲間開始CPP的女孩存在未被懷疑的病理,僅~1%的有瘤,例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤(glioma)或星形細(xì)胞瘤(astrocytoma)。發(fā)現(xiàn)瘤的概率減小的可能因素包括種族背景、CPP家族史和收養(yǎng)。
結(jié)論:所有CPP男孩和<6歲的CPP女孩應(yīng)當(dāng)做頭部核磁共振成像(MRI)。所有在6-8歲之間出現(xiàn)CPP的女孩是否需要做頭部MRI存在爭論。有神經(jīng)學(xué)發(fā)現(xiàn)和迅速青春期進(jìn)展的女孩非??赡艽嬖陲B內(nèi)病理,需要做MRI檢查(BII)。
可使用的GnRHas和CPP治療方案
當(dāng)前的治療方案
盡管目前使用的GnRHas應(yīng)用途徑、劑量和作用持續(xù)時(shí)間不同(表1-3),但都是有效的。儲庫型(Depot)制劑是首選,因?yàn)槟軌蚋纳祈槒男?。在大部分兒童,每月注射一次,可充分抑制促性腺激素軸,但某些兒童需要多次注射或高于標(biāo)準(zhǔn)劑量。3個(gè)月的劑型與每月給藥的劑量相當(dāng),但尚無隨機(jī)化的比較實(shí)驗(yàn)。在1項(xiàng)預(yù)期實(shí)驗(yàn)中,每月7.5mg的醋酸亮丙瑞林(leuprolide)與每3個(gè)月11.25mg相比,,雖然同樣抑制了性類固醇激素濃度,但能更有效地抑制LH。植入50mg的醋酸組氨瑞林(histrelin-acetate),抑制的持續(xù)作用可持續(xù)12個(gè)月。
結(jié)論:現(xiàn)有多種有效的GnRHa劑型。特定制劑的選擇取決于病人和醫(yī)生的偏愛以及地方市場的批準(zhǔn)(CIII)。
治療監(jiān)測
乳房或睪丸發(fā)育進(jìn)展是治療失敗的提示,而陰毛發(fā)育的進(jìn)展可能說明正常的腎上腺初升。在治療期間,生長速度、身高SDS分值和骨齡提前應(yīng)當(dāng)下降。在第一次GnRHas處理后可能出現(xiàn)陰道出血,但后來的出血提示缺乏有效性或診斷不正確。生長速度顯著下降(小于或定于-2SDS)或骨齡迅速提前也提示需要再次評價(jià)??墒褂霉驱g更新成年身高預(yù)測,以了解B-P法可能高估成年身高的情況。如果增高了,使用超靈敏性測定方法獲得的隨機(jī)LH水平可能說明了抑制不足。也可以使用刺激實(shí)驗(yàn)中的LH水平(使用GnRH,水制GnRHas,或儲庫制劑中的自由GnRHas)評價(jià)有效性。通常情況下不使用FSH水平來監(jiān)測抑制狀況。如果測量了睪酮和雌二醇水平,其水平應(yīng)當(dāng)在所用測定方法的青春期前范圍之內(nèi)。長期數(shù)據(jù)資料已為特定短期監(jiān)測方案提供了有力的支持。
結(jié)論:應(yīng)記錄GnRHa注射日期,堅(jiān)持劑量間隔的監(jiān)控(BII)。每3個(gè)月至6個(gè)月應(yīng)當(dāng)評價(jià)一次Tanner等級和生長,應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測骨齡(BII)。對于常規(guī)應(yīng)用隨機(jī)的或刺激實(shí)驗(yàn)中的促性腺激素或性類固醇激素測定來監(jiān)測治療的問題尚無共識。對于未達(dá)理想治療反應(yīng)的病人,一致認(rèn)為需要做綜合性評價(jià)(CIII)。在治療中促性腺激素軸抑制指標(biāo)與后果之間的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。
不利事件:
兒童和青少年一般能夠完全容忍GnRHas。偶爾發(fā)生全身性的抱怨,例如頭痛或潮熱,但通常是短期的,不影響治療。在~10至15%的病人出現(xiàn)局部不利事件,當(dāng)持久時(shí)必須改變藥物,因?yàn)樵谏贁?shù)病人可能導(dǎo)致無菌膿腫。雖然過敏性反應(yīng)極為少見,但也曾有報(bào)告。
CPP治療新藥物的可能性
在垂體GnRH受體水平上GnRH拮抗物引起即刻的和直接的抑制。在理論上,超過GnRHas的優(yōu)點(diǎn)為消除開始時(shí)促性腺激素軸激活的增強(qiáng)以及停止治療后抑制的迅速恢復(fù)。儲庫型和口服非肽類GnRH拮抗劑正在研制之中,將來可以在CPP兒童進(jìn)行估價(jià)。
能夠與GnRHas結(jié)合治療CPP的藥物
可以改善GnRHa治療的后果(例如,成年身高)的附助治療包括完全的或選擇性的雌二醇雌性激素受體阻斷劑、芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors)、完全的抗雄性激素物、性類固醇,或非可芳香化合成類固醇。在一項(xiàng)小樣本(n = 10)隨機(jī)研究中,與僅應(yīng)用GnRHas相比,增加氧雄龍(oxandrolone)治療增高了成年身高。在CPP和生長速度緩慢女孩小樣本非隨機(jī)化研究中(n = 10和17),與使用GnRHas治療相比,結(jié)合生長激素(GH)治療增加了成年身高。在收養(yǎng)的早熟和青春期提前女孩的隨機(jī)化對照研究中(n = 46),結(jié)合GH治療也增加了成年身高。但是,至今尚沒有評價(jià)GnRHas結(jié)合GH治療CPP的大樣本隨機(jī)、對照實(shí)驗(yàn)研究。
結(jié)論:在常規(guī)治療中,不能推薦GnRHas與GH或氧雄龍的結(jié)合治療。這些附加治療尚需通過是否存在不利作用的大樣本研究來確認(rèn)(CIII)。
GnRHa治療CPP的停止
影響決定停止GnRHa治療的因素在于最初的治療目的。這些目的包括有最大化身高、與同齡者的青春期同步、改善心理苦惱、促進(jìn)發(fā)育延遲兒童的保健護(hù)理?,F(xiàn)有的資料僅能分析影響女孩AH的因素。
治療持續(xù)時(shí)間
幾項(xiàng)研究報(bào)告治療持續(xù)時(shí)間和成年身高之間存在直接的相關(guān)關(guān)系,青春期開始年齡或開始治療年齡與AH負(fù)相關(guān)。但是,解釋青春期開始年齡、開始治療年齡以及治療持續(xù)時(shí)間的各自影響是問題的,因?yàn)檫@些變量相互相關(guān)。不適當(dāng)?shù)耐七t治療開始(>1-2年)可能損害AH。
父母/病人的選擇,預(yù)期的初潮、生活年齡和骨齡
在我們所分析的文獻(xiàn)中,病人和家庭的愿望以及醫(yī)生的決定是停止治療的決定因素。終止治療的平均年齡在10.6歲至11.6歲,平均骨齡在12.1歲至13.9歲,平均初潮年齡在~12.3歲。在生活年齡~11.0歲和骨齡~12歲治療停止與很高的AH有關(guān)。但骨齡不適合于作為單一變量應(yīng)用,因?yàn)榭赡芸稍诓煌钅挲g時(shí)骨齡都在~12歲,而且骨齡所預(yù)測的治療后身高的增長不可靠。一項(xiàng)研究提示早治療(<6歲)者的治療后身高的增長可能比晚治療更高。
結(jié)論:現(xiàn)有證據(jù)不足以說明僅依賴于任何一種臨床變量(生活年齡、治療持續(xù)數(shù)時(shí)間、骨齡、身高、靶身高和生長速度)就可決定停止治療(CIII)。因此,對于初潮年齡要接近人群標(biāo)準(zhǔn)的治療目的,應(yīng)當(dāng)同時(shí)考慮這些參數(shù),并提供給父母和病人參考。
GnRHa治療CPP的結(jié)果
生殖功能
在對青少年女孩的多項(xiàng)追蹤研究以及一項(xiàng)達(dá)到31歲婦女的追蹤研究中,卵巢的功能未受到損害。在治療結(jié)束后的2-61個(gè)月(平均~16個(gè)月)開始初潮,60%~96%的病人有規(guī)律的卵巢周期,與參考人群之間無差異。尚無不育的研究報(bào)告。在28名妊娠女子的研究中,有7名終止妊娠,21名生產(chǎn)了健康的兒童。在3項(xiàng)小樣本的研究中,15-18歲男孩性腺功能與對照組無差異。尚未有報(bào)告成為父親的比例。
結(jié)論:現(xiàn)有資料提示,以GnRHas治療女孩的性腺功能未受到損害。然而,現(xiàn)有的資料有限,尚缺乏經(jīng)治療的CPP病人的生殖能力和卵巢儲備功能的長期數(shù)據(jù)。
BMI和與代謝綜合癥的關(guān)聯(lián)
女孩兒童期肥胖與較早青春期發(fā)育有關(guān),較早性成熟與超重和肥胖發(fā)生率的增加關(guān)聯(lián),GnRHa治療可能影響B(tài)MI。11項(xiàng)研究針對了CPP女孩的BMI后果,有2項(xiàng)包括了男孩,1項(xiàng)包括了青春期較早女孩(在8和9歲開始)。在GnRHa治療前,所有研究中的CPP女孩平均BMI SDS在平均數(shù)之上,但是男孩的結(jié)果卻不同。數(shù)據(jù)結(jié)合在一起的分析說明,不管年齡如何治療后的BMI SDS沒有增加。在AH時(shí),平均BMI SDS的范圍由1.0至1.7,總體上比治療前稍下降。未發(fā)現(xiàn)有關(guān)代謝綜合癥與GnRHa治療的研究報(bào)告。
結(jié)論:在診斷為CPP時(shí)經(jīng)常見到BMI在平均數(shù)以上。長期GnRHa治療似乎不引起或加重由BMI所確定的肥胖(BII)。缺乏身體組成和脂肪分布的研究。
骨礦物質(zhì)密度
在GnRHa治療期間骨礦物質(zhì)密度(BMD)可能下降。但是,后來的自然增長得到保持,骨量峰值似乎沒有受到治療的不利影響。某些研究提示女孩骨齡(BA)≤11.5歲停止治療可能導(dǎo)致更大的BMD,而且就像在所有青少年那樣,適宜的鈣和維生素D攝入和骨骼的荷載運(yùn)動對骨質(zhì)量有正向影響。
結(jié)論:在兒童期以GnRHa治療CPP的青年人,BMD自然增長,在正常范圍內(nèi)(BII)。
多囊卵巢綜合癥風(fēng)險(xiǎn)
CPP可能是多囊卵巢綜合癥(polycystic ovarian syndrome, PCOS)的最初表現(xiàn)。在前瞻性研究中0%~12%的CPP女孩出現(xiàn)PCOS,而一般人群在5%-10%。有1項(xiàng)研究報(bào)告:(1)由于下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤引起CPP后平均卵巢大小增加;(2)CPP病人腎上腺功能初現(xiàn)的超常發(fā)生率高于對照組,(3)在初潮后的0.5-4.0年出現(xiàn)PCOS癥兆。
結(jié)論:追蹤治療和未治療CPP女孩到青少年的研究提示,PCOS或多囊卵巢形態(tài)的發(fā)生率與一般人群沒有明顯的不同。過早腎上腺功能初現(xiàn)和早期兒童期胰島素抵抗是PCOS的可能風(fēng)險(xiǎn)因素,但是不清楚,隨同CPP一起出現(xiàn)的這些疾病是否增加了PCOS的最終風(fēng)險(xiǎn)。缺乏青春期的縱斷研究資料。
社會心理發(fā)育
CPP可能的心理后果包括情感憂傷和社會問題行為。這些后果常常被用來證明GnRHa治療的正當(dāng)性。在CPP兒童較早出現(xiàn)正常青春期激素所引起的行為變化(例如攻擊性,性特征),可能與嚙齒動物的激素對腦發(fā)育的影響是一致的。
關(guān)于CPP心理后果的資料有限。有幾項(xiàng)研究具有缺陷,得出了不一致結(jié)論。在2項(xiàng)關(guān)于CPP女孩治療前后心理機(jī)能的研究中,觀察到了不一致的變化形式。曾有研究提示在成年人GnRHas對于情緒和認(rèn)知有不利影響,但在兒童尚未發(fā)現(xiàn)類似的影響。
結(jié)論:證明CPP是否導(dǎo)致心理或行為問題,還是GnRHas治療與社會心理后果改善有關(guān)的證據(jù)很少(CIII)。因此,不可能提出關(guān)于心理學(xué)后果的建議。缺乏方法標(biāo)準(zhǔn)化的對照研究。
GnRHas在CPP外的其他疾病的應(yīng)用
兒童化療的性腺保護(hù)
不育是化療的主要長期后果之一。關(guān)于估價(jià)成年和青少年病人化療過程中GnRHas抑制卵巢的作用的研究得出的結(jié)果并不一致。對成年女性的前瞻性、隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)研究正在進(jìn)行中。
結(jié)論:不能提示常規(guī)使用GnRHas保護(hù)化療兒童的性腺(CIII)。
增加特發(fā)性矮身高兒童的成年身高
在特發(fā)性矮身高(idiopathic short stature, ISS)的正常青春期(8-10歲開始)女孩曾經(jīng)評價(jià)了GnRHa治療對成年身高的影響,與預(yù)測的身高比較身高增高了0-4.2cm。在青春期迅速進(jìn)展的男孩,與預(yù)測身高相比GnRHa治療增加了成年身高。在ISS兒童以GH和GnRHa結(jié)合治療的效果存有爭論,結(jié)合治療平均增高4.4~10cm,非治療對照組為-0.5~6.1cm。在這些研究中,我們不能夠確切地將GH和GnRHa的作用區(qū)分開來。在2項(xiàng)關(guān)于青春期正常的收養(yǎng)女孩的隨機(jī)化研究中,GnRHas結(jié)合GH與單獨(dú)GnRHas治療進(jìn)行了比較,證實(shí)結(jié)合治療使身高增高了3cm。在ISS兒童使用GnRHas治療的缺點(diǎn)是無青春期生長加速、延遲青春期具有潛在的社會心理學(xué)問題、以及BMD 的降低。缺乏長期追蹤研究。
結(jié)論:在青春期正常的ISS兒童僅以GnRHa治療增加AH的效果最低,可能損害了BMD,未能提示常規(guī)應(yīng)用(DII)。GnRHa和GH結(jié)合治療導(dǎo)致顯著的身高增高,但可能存在不利作用。不能提議對以GH治療的ISS兒童常規(guī)使用GnRHa(CIII)。
增加小于孕齡兒出生的兒童的成年身高
雖然某些小于孕齡兒出生的矮身高兒童(small for gestational age, SGA)青春期進(jìn)展迅速,但大部分兒童的青春期正常,可以GH治療。關(guān)于GnRHas額外效果的資料有限。
結(jié)論:不能建議對SGA出生兒童常規(guī)使用GnRHas和GH結(jié)合治療(CIII)。
增加嚴(yán)重甲狀腺機(jī)能減退兒童的成年身高
某些嚴(yán)重甲狀腺機(jī)能減退兒童存在迅速通過青春期的而降低成年身高的風(fēng)險(xiǎn),結(jié)合GnRHas和左旋甲狀腺素,以及單獨(dú)應(yīng)用左旋甲狀腺素治療的身高SDS增高相似。
結(jié)論:不能建議常規(guī)使用GnRHas和左旋甲狀腺素結(jié)合治療(CIII)。
增加GH缺乏兒童的成年身高
某些GH缺乏兒童在青春期開始時(shí)矮,存在矮成年身高的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于估價(jià)GnRHas和 GH結(jié)合治療的回顧性研究受試者數(shù)量較少,得出了有爭論的結(jié)果。三項(xiàng)報(bào)告接近AH或達(dá)到AH的前瞻性研究表明,身高增高~1SD,對BMD可能無有害影響。
結(jié)論:不能建議在青春期開始時(shí)預(yù)測成年身高較低的GH缺乏兒童常規(guī)使用GnRH與GH結(jié)合治療。
增加先天性腎上腺增生兒童的成年身高
一項(xiàng)非隨機(jī)化的研究檢驗(yàn)了GH與GnRHa結(jié)合治療對14名先天性腎上腺增生(congenital adrenal hyperplasia, CAH)和正?;蛟缡靸和疉H的影響,發(fā)現(xiàn)與CAH標(biāo)準(zhǔn)治療方法比較成年身高增高了1SD。
結(jié)論:對于有低預(yù)測AH的CAH兒童,應(yīng)當(dāng)僅使用GnRHa治療還是與GH結(jié)合治療尚待進(jìn)一步研究來確定。不能建議對CAH常規(guī)使用GnRHas。
自閉癥兒童
結(jié)論:盡管1項(xiàng)有爭議的文獻(xiàn)報(bào)告了GnRHas可能有益于自閉癥兒童的行為癥狀,但一致認(rèn)為目前尚無對這種兒童以GnRHa治療的證據(jù)(CIII)。
結(jié)論
在討論會上出現(xiàn)了幾項(xiàng)重要的觀察報(bào)告。盡管存在大量的GnRHas應(yīng)用文獻(xiàn),但是,能夠得出有證據(jù)基礎(chǔ)建議的、嚴(yán)格實(shí)施和對照的前瞻性研究為數(shù)不多。我們的大部分結(jié)論分類為CIII,這是一類在關(guān)鍵領(lǐng)域尚需進(jìn)一步研究的證據(jù)水平,例如GnRHa治療CPP的社會心理學(xué)作用。僅在早開始的進(jìn)行性CPP增高成年身高的有效性無爭議,這就強(qiáng)調(diào)了尚需增加青春期的病理生理學(xué)與正常界限,以及治療和未治療CPP的身體和社會心理后果的了解。我們?nèi)娴木C述也強(qiáng)調(diào)了對于普遍關(guān)心的問題缺乏客觀支持,例如GnRHas促進(jìn)體重增長的傾向或?qū)е翨MD的長期減少。對CPP以外疾病使用GnRHas尚需補(bǔ)充研究,不能建議常規(guī)應(yīng)用。
證據(jù)質(zhì)量為I(數(shù)據(jù)來1項(xiàng)或1項(xiàng)以上隨機(jī)化對照研究)、II(數(shù)據(jù)來自其他臨床研究)和III(數(shù)據(jù)來自基于臨床經(jīng)驗(yàn),描述性研究或?qū)<椅瘑T會報(bào)告的權(quán)威人士的觀點(diǎn))。建議的效力為A(支持使用的證據(jù)為好)、B(支持使用的證據(jù)中等)、C(支持建議的證據(jù)差)、D(反對使用的證據(jù)中等)、E(反對使用的證據(jù)有力)。
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參考文獻(xiàn)(125篇)
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