矮小兒童青春期生長最大化的策略
在青春期中的生長延遲兒童的處理是兒科內(nèi)分泌學(xué)臨床中的一個難題。不管延遲病因如何，增加青春期身高生長潛力的企圖常常因青春期類固醇引起的骨骺快速融合限制了線性生長的時間而難以實(shí)現(xiàn)。本文將總結(jié)增加GHD或特發(fā)性矮小癥的青春期兒童身高生長潛力的幾種策略。
高劑量的生長激素
在人類青春期中，GH的生成速率約增加2倍，生成高峰與身高速度高峰一致。GH分泌的增長至少部分通過性類固醇激素來調(diào)節(jié)，在以睪酮或雌二醇治療的青春期前的兒童GH生成速率都增加，主要表現(xiàn)為幅度的調(diào)節(jié)，相對獨(dú)立于脈沖頻率的變化。本作者和同事在以前至少治療6個月的GHD青少年進(jìn)行了一項隨機(jī)研究，比較推薦的標(biāo)準(zhǔn)GH劑量(0.3 mg/kg/wk)與高劑量治療(0.7 mg/kg/wk)的有效性和安全性。97名GHD兒童（83男，14名女）參加，其中48名完成了研究。我們觀察到，平均3年的高劑量GH治療組的近成年身高比標(biāo)準(zhǔn)劑量組顯著增高了4.6cm，對于治療4年的GHD青少年，增高了5.7cm。未出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)墓驱g提前、青春期速度的改變或更多的不利事件。標(biāo)準(zhǔn)劑量組的平均近成年身高SD為－0.7±0.9，高劑量組為0.0±1.2（圖1）。標(biāo)準(zhǔn)劑量組和高劑量組的基線血漿IGF-I濃度的中位數(shù)分別為427mg/L(范圍204至649)和435mg/L(范圍104至837)，在36個月時分別為651mg/L(范圍139至1079)和910mg/L(范圍251至1843)（P 值無顯著性），糖代謝指標(biāo)無差異。兩組間的骨齡變化也無差異。
根據(jù)這些數(shù)據(jù)，作者得出結(jié)論，在有限的時間內(nèi)以高劑量GH處理可安全有效地增加處于青春期中的GHD青少年的成年身高。雖然這些數(shù)據(jù)導(dǎo)致了美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)在青春期使用高劑量的GH，但這并不意味著需要兒童達(dá)到青春期時就增加GH劑量（即，如果兒童生長良好，可能就不需要增加GH劑量）。但是，在青春期開始時生長很延遲的病例，高劑量的GH可能特別有用。該治療策略需要仔細(xì)監(jiān)控IGF-I和葡萄糖濃度，并要連續(xù)監(jiān)視不利事件。
GnRH 類似物
因?yàn)楣趋咳诤系闹饕蚴乔啻浩陬惞檀嫉某霈F(xiàn)，所以實(shí)驗(yàn)使用GnRH類似物來嘗試減慢生長板的融合速度。大量資料證明，抑制性類固醇激素的生成，延遲了骨骺的融合，最終可使性早熟青少年高于使用其它方法的病人。在性早熟病人使用GnRH類似物相當(dāng)于實(shí)施了生化閹割，通過延遲骨融合時間而使病人生長的更高。這種治療策略不僅已在性早熟病人，而且也在生理性青春期的GHD，甚至在非GHD的青春期矮小癥兒童進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在以GH和GnRH類似物治療2-4年，病人的預(yù)測成年身高(通過骨齡預(yù)測)的改善范圍在7.9-14cm。當(dāng)在僅應(yīng)用于正常變異體矮小癥和青春期正常開始的兒童時，這種治療的效果降低。最近的關(guān)于GnRH類似物使用共識會議建議，在這些病人不能常規(guī)使用GnRH類似物。
但是，與該治療方法有關(guān)的一些后果，例如骨量增長/骨密度、抑制矮小癥兒童適時青春期過程的心理影響尚未得到適當(dāng)?shù)难芯?。在健康青年男子即?0周的GnRH類似物的治療就可明顯改變身體組成和中間物的代謝，脂肪組織增加，蛋白合成速率、能消耗和肌肉力量都下降。我們使用鈣的穩(wěn)定示蹤劑的研究表明，GnRH類似物治療的男子尿鈣丟失和骨鈣的重吸收率顯著增加，說明了性類固醇激素在骨礦化中
芳香化酶抑制劑
大量的實(shí)驗(yàn)和人類資料證明，雌性激素是男女骨骺融合的主要調(diào)節(jié)因素。該結(jié)論依據(jù)于雌性激素受體基因或芳香化酶基因點(diǎn)突變男性病人的詳細(xì)研究，因缺乏雌性激素的作用這些病人有顯著的高身高。當(dāng)對雌性激素處理小鼠給以雌性激素受體阻斷劑時，阻斷了雌性激素引起的骨成熟加速，進(jìn)一步支持了雌性激素對骨成熟的作用。動物研究提示，雌性激素受體β（ERβ）是中軸骨和四肢骨生長的主要生理學(xué)抑制因素。目前，現(xiàn)有的芳香化酶抑制劑為更詳細(xì)地研究其在生長紊亂中的應(yīng)用提供了可能性。
藥理學(xué)
芳香化酶抑制劑是阻斷芳香化酶的一類化合物，芳香化酶是CYP19基因的微粒體P450酶產(chǎn)物，催化雌性激素生成的（即睪酮向雌二醇和雄烯二酮向雌酮的轉(zhuǎn)換）限速步驟。其酶活性存在于大部分組織中，包括有卵巢、乳房、腦、肌肉、肝臟和脂肪組織等。在最近的幾十年中，研制出了數(shù)種酶抑制能力較弱的芳香酶抑制劑，因此有不同的臨床反應(yīng)。這些化合物（睪內(nèi)脂，法倔唑）也有某些重大副作用。第三代芳香化酶抑制劑已經(jīng)研制出來，對芳香化酶有更強(qiáng)的阻斷作用，也更加安全。在美國市場上，用于治療絕經(jīng)后婦女乳房癌的這類藥物有三種，包括阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrozole）和依西美坦（exemestane）（圖2）。我們曾經(jīng)研究了依西美坦的藥物動力學(xué)性質(zhì)，最近又在青年男性研究了阿那曲唑，發(fā)現(xiàn)與絕經(jīng)后婦女類似。經(jīng)每天一次口服后，這些芳香化酶抑制劑被吸收，半衰期約45小時（30-60小時），經(jīng)肝臟或腎臟清除。阿那曲唑（每片1mg）和來曲唑（每片2.5mg）是酶的可逆性抑制劑，為非類固醇制劑；而阿諾瑪森（aromasin）是雄烯二酮的類固醇類似物，為芳香化酶的不可逆抑制劑。阿那曲唑和來曲唑的吸收不受食物的顯著影響，因而可在任何時間服用。但是，攝取食物可增強(qiáng)依西美坦的吸收，特別是脂肪食物，因此最好使病人隨進(jìn)餐服藥。
生理學(xué)研究
為更好地描述雌性激素抑制對男性的代謝影響，我們在18-25歲的健康男性青年，以1mg的阿那曲唑處理10周，盡管由重組細(xì)胞生物測定法測量的循環(huán)雌二醇濃度下降50%，但未發(fā)現(xiàn)雌性激素抑制對眾多代謝指標(biāo)有負(fù)面作用，包括血脂濃度、肝功能、全血細(xì)胞計數(shù)(CBCs)、骨形成標(biāo)志物、身體組成，以及全身蛋白合成和鈣轉(zhuǎn)換指標(biāo)。這與男性以GnRH類似物治療的有害作用形成強(qiáng)烈的對比，提示至少在有限的干涉時間內(nèi)，芳香化酶抑制劑并無GnRH類似物那樣的分解作用（圖3）。
在生長紊亂男孩的研究
對一組有體質(zhì)性生長延遲病史的芬蘭男孩，以5個月的肌肉注射睪酮和12個月的片劑來曲唑(2.5 mg)或安慰劑治療，在停止片劑6個月后，檢驗(yàn)骨齡預(yù)測成年身高。結(jié)果治療組病人的成年身高顯著增長，比安慰劑組高+5.9cm（P =0.04）。追蹤這些男孩至成年身高，發(fā)現(xiàn)停止治療后，繼續(xù)保持了所預(yù)測的身高增長。由于芳香化酶阻斷作用，引起促性腺激素升高，循環(huán)睪酮濃度顯著增長，某些病人達(dá)到了超生理水平。
同一研究組將研究擴(kuò)展到了一組特發(fā)性矮小癥男孩，應(yīng)用單一來曲唑治療2年。在募集的31名病人中，有27名男孩在進(jìn)入研究時處于青春期前狀態(tài)，經(jīng)應(yīng)用來曲唑(2.5 mg)和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)骨齡加速顯著下降，預(yù)測的成年身高增長，來曲唑組的骨齡身高SDS高于安慰劑組。來曲唑組的睪酮濃度顯著增高，但青春期開始時間并未提前。藥物耐受良好，但來曲唑組的IGF-I水平較低。IGF-I水平是追蹤的重要指標(biāo)，尤其是對于使用這種類型藥物單一治療的病人。所報告的兩組受試者的骨礦物質(zhì)密度自然增長相似。
最近，我們在美國報告了雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對照研究，來研究選擇性的強(qiáng)力芳香化酶抑制劑（阿那曲唑）是否能延遲骨齡成熟速度，以及是否能夠增加以GH治療的GHD青春期男孩的成年身高潛力。在兩組以GH治療的青春期GHD男孩中，應(yīng)用阿那曲唑組骨齡加速的速度較安慰劑組顯著延遲，由阻斷雌性激素所引起的骨骺融合減慢，導(dǎo)致了以骨齡預(yù)測的成年身高顯著凈增長（較基線身高）。在治療后的第2、3年凈增長分別為14.5（1.2）cm和16.7（1.4）cm，而安慰劑組均為11cm，圖4為阿那曲唑組和安慰劑組以骨齡調(diào)整的身高SDS凈增長。作者特意分析了生長速度高峰后自然減速的年齡范圍，在這些研究過程中，36個月時安慰劑組生長速度的下降也大于阿那曲唑組。以雙能X線吸收法測定的骨密度相似?？傊?，迄今的這些數(shù)據(jù)提示芳香化酶抑制劑能有效地減慢骨齡進(jìn)展、增加成年身高。但尚需追蹤這一組受試者至成年身高。
劑量和安全性
在以往的監(jiān)測研究中，使用的阿那曲唑劑量為 1mg/d，來曲唑 2.5mg/d。我們在男性研究依西美坦藥物動力學(xué)中使用的劑量為 25mg/d。長期使用阿那曲唑（3年）取得了很好的經(jīng)驗(yàn)，在矮小癥男孩結(jié)合GH應(yīng)用，在GIP病人單一應(yīng)用是相當(dāng)安全的，血脂、肝、血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和骨標(biāo)志物正常。迄今在兒科使用阿那曲唑或來曲唑的研究中，證明了骨礦物質(zhì)自然增長與對照組相同。依我們的觀點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)定期追蹤肝功能、睪酮和IGF-I濃度。要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，觀察到到身高預(yù)后的陽性效果至少需要每日服藥2-3年的時間。在基線時和治療開始后至少2年應(yīng)當(dāng)評價骨礦物質(zhì)密度。
在僅應(yīng)用來曲唑治療的特發(fā)性矮小癥青春期男孩中，來曲唑治療似乎通過增加睪酮、雌二醇比例而刺激皮質(zhì)骨的生長。最近，芬蘭的Dunkel報告，以來曲唑治療的特發(fā)性矮小癥男孩椎骨的相對骨髓腔最小，但未設(shè)置安慰劑治療的對照組。雖然骨礦物質(zhì)密度正常，但這是在脊椎側(cè)面MRI探查中的無癥狀所見。這是否是雌性激素阻斷本身、還是來曲唑藥物的副作用，或是否在與GH共同治療的病人也存在，還是仍然處于青春期前的病人在給以來曲唑時可能出現(xiàn)的特異情況有待進(jìn)一步研究。
非促性腺激素依賴性性早熟
雌性激素阻斷劑已經(jīng)應(yīng)用于兩種形式的非促性腺激素依賴性性早熟（gonadotropin- independent precocious puberty, GIP)，這兩種形式的性早熟為女孩的McCune Albright綜合癥（McCune Albright syndrome，MAS)和男孩的睪丸中毒（testotoxicosis）。兩種疾病都是復(fù)雜的很難治療的疾病，因其青春期發(fā)身與促性腺激素激活無關(guān)，所以對GnRH類似物無反應(yīng)。MAS由基因突變引起，這種突變引起腺苷酸環(huán)化酶的鳥嘌呤調(diào)節(jié)亞基的構(gòu)成激活，因此在無促性腺激素的刺激下生成卵巢雌性激素。雖然在MAS使用雌性激素阻斷劑（它莫西芬，Tamoxifen）的研究時間不足以估價對長期生長和骨齡變化的影響，但病人的陰道出血輕微減少。最近，一項在相同疾病人群的研究證明，使用阿那曲唑無減少陰道出血或促進(jìn)生長的有益效果。
另一方面，在睪丸中毒或限家族男性性早熟引起的GIP男孩觀察到了有前景的研究結(jié)果。這些少年有黃體生成素（LH）受體基因突變引起的LH受體構(gòu)成激活，以及很小年齡上非依賴LH的大量睪酮生成。在這些病人使用芳香化酶抑制劑減少了雌性激素，但顯著增長了因基礎(chǔ)疾病過程中就已經(jīng)較高的睪酮水平。對于后者情況，有必要以雄激素受體阻斷劑共處理，以減輕惡化的雄性激素作用。最近我們在14名2歲以上睪丸中毒男孩完成了一項12個月的多中心的非盲、無對照研究。病人每天接受非類固醇雄性激素受體阻斷劑-比卡魯胺（bicalutamide，12.5，25，50，100mg）和阿那曲唑（0.5和1mg），使用滴定法單獨(dú)確定每名病人比魯卡胺和阿那曲唑的日劑量，在12個月中每月監(jiān)測病人。雖然不能過早論及長期效果，但病人對結(jié)合治療耐受良好，在該組年齡很小的病人未發(fā)現(xiàn)安全性問題。作者曾在三名GIP男孩使用阿那曲唑結(jié)合相對較弱的雄激素阻斷劑安達(dá)通(Aldactone)治療并追蹤10年以上，觀察到了極好地抑制骨齡、增加最終身高的反應(yīng)效果(Nelly Mauras, MD,未發(fā)表資料, 2009)。
效力
現(xiàn)有的芳香化酶抑制劑-阿那曲唑、來曲唑和依西美坦都顯著阻斷了組織的芳香化酶，都用來治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌。對這些婦女的研究證明，來曲唑?qū)θ淼姆枷慊囊种粕院糜诎⒛乔颍ù仆囊种疲?1%對84%，P=.019；雌二醇的抑制84.9%對87.8%，P=NS）。在最近的乳房癌患者研究中，阿那曲唑的雌二醇濃度的平均殘差為10.1%，來曲唑?yàn)?.9%，這些結(jié)果也在其它疾病的研究中得到了證實(shí)。兩種化合物都影響生長速度，所增加的預(yù)測成年身高相似。在男孩，以來曲唑治療組的促性腺激素和睪酮濃度增長比阿那曲唑組高許多。目前尚無在同一病人組直接比較治療原發(fā)疾病臨床效果的研究，也尚不清楚更大的雌性激素的抑制是否有益于青春期生長紊亂的治療。這些問題還需進(jìn)一步的研究。
雌二醇測定
在病人治療中說明雌性激素的抑制程度存在普遍困難，重要原因是所使用的測定方法的可變性過大。血漿或血清雌二醇（E2）的免疫測定方法對于臨床評價E2水平(40 - 600 pg/mL)有足夠的靈敏性，但對絕經(jīng)前的婦女要準(zhǔn)確檢測出絕經(jīng)后者、以及在青春期前和青春期初期(< 10 pg/mL)的兒童，則缺乏必要的靈敏性和特異性。更重要的是，對于接受芳香化酶抑制劑病人，這些測定方法不能精確測量很低濃度的E2。我們以前使用了高靈敏度的基于酵母或海拉細(xì)胞的重組DNA生物測定方法，來定量芳香化酶抑制劑的抑制作用，但這些方法有固有的偏差，不能廣泛使用。在所有年齡組，氣相色譜-質(zhì)譜儀(GC-MS)/MS和LC-MS/MS測定的E2水平比RIA方法低2-3倍。因此，只有靈敏的LC-MS/MS或GC-MS/MS測定方法才可以監(jiān)控應(yīng)用這種類型化合物的病人。
劑量和安全性
在以往的監(jiān)測研究中，使用的阿那曲唑劑量為 1mg/d，來曲唑 2.5mg/d。我們在男性研究依西美坦藥物動力學(xué)中使用的劑量為 25mg/d。長期使用阿那曲唑（3年）取得了很好的經(jīng)驗(yàn)，在矮小癥男孩結(jié)合GH應(yīng)用，在GIP病人單一應(yīng)用是相當(dāng)安全的，血脂、肝、血細(xì)胞計數(shù)（CBC）和骨標(biāo)志物正常。迄今在兒科使用阿那曲唑或來曲唑的研究中，證明了骨礦物質(zhì)自然增長與對照組相同。依我們的觀點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)定期追蹤肝功能、睪酮和IGF-I濃度。要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，觀察到到身高預(yù)后的陽性效果至少需要每日服藥2-3年的時間。在基線時和治療開始后至少2年應(yīng)當(dāng)評價骨礦物質(zhì)密度。
在僅應(yīng)用來曲唑治療的特發(fā)性矮小癥青春期男孩中，來曲唑治療似乎通過增加睪酮、雌二醇比例而刺激皮質(zhì)骨的生長。最近，芬蘭的Dunkel報告，以來曲唑治療的特發(fā)性矮小癥男孩椎骨的相對骨髓腔最小，但未設(shè)置安慰劑治療的對照組。雖然骨礦物質(zhì)密度正常，但這是在脊椎側(cè)面MRI探查中的無癥狀所見。這是否是雌性激素阻斷本身、還是來曲唑藥物的副作用，或是否在與GH共同治療的病人也存在，還是仍然處于青春期前的病人在給以來曲唑時可能出現(xiàn)的特異情況有待進(jìn)一步研究。
在試驗(yàn)動物和人也研究了雌性激素對精子生成和精子功能的作用，發(fā)現(xiàn)在定時的芳香化酶阻斷與芳香化酶或雌性激素受體先天性缺乏之間存在顯著的不同。在人類，雌性激素受體β突變（ERKO）的男性睪丸體積25ml，精子數(shù)為25百萬/ml,但僅18%有生存能力。Morishima等報告的芳香化酶基因突變男性（ARKO）則是完全男性化的，睪丸體積34ml，但未報告精子數(shù)。Carani等報告的其它ARKO男性，睪丸體積才8ml，精子數(shù)不足1百萬/ml,而且100%的不能游動。但他的兄弟有正常芳香化酶基因，也觀察到了類似的結(jié)果。因此，不育與雌性激素缺乏無關(guān)。
成年雄性大鼠長期以阿那曲唑處理1年后，精子生成基本正常，以250mg/kg/d的依西美坦處理（相當(dāng)于人類劑量的100倍）未影響成年雄性大鼠的交配行為和生育。
在人類的研究中，在精子減少癥的男性定時應(yīng)用芳香化酶阻斷，證明了精子濃度和在精液中的活動指數(shù)增加。這是否能夠作為改善男性生育能力的輔助治療有待進(jìn)一步的研究。我們也在一項為期1年的非盲預(yù)備試驗(yàn)中，研究了一組以GH和阿那曲唑治療或僅以GH治療的青春期后期青少年，在停止阿那曲唑幾年后檢查了他們的精子，并與對照組進(jìn)行了比較。我們觀察到，無論以前是否有阿那曲唑治療，所有三組受試者的精子濃度和活動能力相似。
除了在MAS外，還沒有女性少年使用芳香化酶抑制劑的研究，這是因?yàn)樵黾勇殉材夷[形成的理論上的考慮。在這方面也需要加強(qiáng)研究?？傊?，需要縱斷的追蹤研究來更好地說明對生長延遲的青春期兒童使用芳香化酶抑制劑的長期安全性。但目前為止，大部分的資料僅限于芳香化酶抑制劑在生長紊亂男性的應(yīng)用。
概要
治療生長延遲的青春期兒童的方法仍然是重要的臨床挑戰(zhàn)。高劑量的GH、GnRH類似物抑制青春期并結(jié)合GH、使用芳香化酶抑制劑選擇性地抑制芳香化酶（也結(jié)合使用GH）是已經(jīng)得到研究的治療選擇。芳香化酶阻斷劑有效阻斷男性雌性激素的生成而睪酮濃度增長。新一代的芳香化酶抑制劑-阿那曲唑、來曲唑和依西美坦的應(yīng)用正在嚴(yán)重生長延遲青少年受試者中進(jìn)行研究。一段時期的審慎使用，這類藥物能夠作為GHD、特發(fā)性矮小癥、睪丸中毒以及其它生長紊亂的青春期病人生長延遲的輔助治療。因通過阻斷雌性激素的作用而有效地減慢骨骺融合，所以應(yīng)當(dāng)在得出最大可能益處的兒童中繼續(xù)進(jìn)行研究（即生長延遲的處于青春期的兒童）。使用芳香化酶抑制劑促進(jìn)女孩生長的研究應(yīng)僅在臨床試驗(yàn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，這些芳香化酶抑制劑的擴(kuò)展應(yīng)用為產(chǎn)品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用，對上述所報告的每種疾病尚無有效性的最后確認(rèn)資料。對于骨健康的問題尚需進(jìn)一步的研究。
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