前言

    矮身高同源框基因（Short Stature Homeobox-containing gene）SHOX位于X或Y染色體遠(yuǎn)側(cè)端擬常染色體區(qū)域1（PAR1）。因為PAR1中的基因未失活，所以健康個體表達(dá)SHOX基因的雙拷貝，46,XX和46,XY個體的每條性染色體一個拷貝。在生命初期的橈骨和尺骨、脛骨和腓骨、遠(yuǎn)側(cè)股骨以及第一和第二咽弓發(fā)育過程中，SHOX基因表達(dá)編碼同源框轉(zhuǎn)錄因子，在生長板中經(jīng)歷凋亡的肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)這種特異蛋白，對于軟骨細(xì)胞的分化和增生調(diào)節(jié)具有重要作用。

    大部分特納綜合癥（TS）病人僅有一個SHOX(矮身高同源框基因)基因拷貝。雖然其它因素，例如其它決定身高的基因具有非整倍性或染色體不平衡性作用，但這種SHOX單倍體不足狀態(tài)是未治療TS病人身高平均下降20cm的主要原因。此外，SHOX(矮身高同源框基因)單倍體不足也是大部分Léri-Weill軟骨骨生成障礙矮身高的主要原因，Léri-Weill軟骨骨生成障礙也稱為Léri-Weill綜合癥（LWS），是一種擬常染色體顯性疾病，女性比男性有更大的外顯率。此外，在無明顯軟骨骨生成障礙征兆的矮身高病人也發(fā)現(xiàn)了SHOX(矮身高同源框基因)突變和缺失。SHOX基因的突變或缺失與廣譜表型有關(guān)，由無畸形征兆的矮身高到上下肢中肢不成比例縮短為特征的完全的骨發(fā)育異常。在LWS病人可看到這種典型的骨異常，而在TS病人程度較輕。SHOX(矮身高同源框基因)不足的臨床特征有前臂和小腿弓彎，肘外翻，馬德隆畸形或腕部和肘部尺骨部分錯位，短第四和第五掌骨和高穹腭。因而，這些結(jié)果通常伴隨以許多放射學(xué)表現(xiàn)特征。

    在一項2年的前瞻性、隨機(jī)化、對照實驗研究中，GH（生長激素）治療改善了SHOX不足病人的身高速度和身高SDS。這種作用持續(xù)2年，并與同一研究中的TS女孩生長刺激作用無差異。雖然這項研究提供了GH（生長激素）促進(jìn)SHOX不足病人短期生長的的證據(jù)，但尚無關(guān)于GH治療對最終身高影響的數(shù)據(jù)。因此，在本回顧研究中，我們分析了以GH治療的SHOX不足病人至最終身高的線性生長，并與以GH（生長激素）治療TS病人的身高增長進(jìn)行比較。

病人與方法

病人

    在該回顧性的多國研究中，14名病人經(jīng)分子學(xué)證實SHOX不足（12名女）和由核型證實的158名TS病人，來自于不同的數(shù)據(jù)庫，包括的標(biāo)準(zhǔn)為：基線身高SDS＜1.5；開始GH治療時的Tanner發(fā)身等級為1或2（女性乳房，男性生殖器）；GH治療在2年以上；達(dá)到最終身高。達(dá)到最終身高的標(biāo)準(zhǔn)為：⑴ 最后的身高速度＜2cm，最后身高測量的年齡女≥14歲、男≥16歲；或⑵ 骨齡女≥14歲，男≥16歲；或⑶ 最后測量身高時的年齡≥18歲；或⑷ 根據(jù)研究者的判斷達(dá)到最終身高。

    14名SHOX不足病人的數(shù)據(jù)由下列來源獲得：2名來自“Lilly SHOX實驗驗研究”，4名來自“國際矮身高遺傳和神經(jīng)內(nèi)分泌研究”，8名來自各兒科內(nèi)分泌診所。所研究的病人來自下述國家（n）：加拿大（1）、法國（1）、德國（10）、匈牙利（1）和美國（1）。TS病人的數(shù)據(jù)來自：“Lilly SHOX實驗驗研究”（1）和GeNeSIS(157)；國家分布為：奧地利（1）、加拿大（25）、捷克共和國（24）、法國（6）、德國（41）、匈牙利（5）、印度（2）、日本（4）、；立陶宛（2）、南非（2）和美國（46）。骨齡由Greulich-Pyle方法評價，如果已由TW方法評價，則轉(zhuǎn)換為G-P骨齡。

統(tǒng)計處理

    根據(jù)美國人群參考標(biāo)準(zhǔn)計算身高SDS。根據(jù)骨齡減生活年齡除以G-P表的骨齡標(biāo)準(zhǔn)差計算骨齡SDS。分組（SHOX不足組和TS組）匯總基線特征和最終身高。使用ANOVA方法進(jìn)行連續(xù)變量的組間比較，使用皮爾森χ²檢驗分類變量。以診斷組、基線年齡和身高以及GH治療持續(xù)時間作為終點變量，使用ANCOVA分析身高增加（cm）和身高SDS增增加。雙尾顯著性水平0.05為具顯著性差異。

結(jié)果

    在14名SHOX不足病人中，13名臨床診斷為LWS，女性明顯占多數(shù)（88%）。開始治療時大部分SHOX不足病人為青春期前（90%）；3名病人為Tanner等級2。大部分TS也同樣為青春期前（90%），僅16名(10%)在Tanner等級2。兩組都有顯著的基線矮身高SDS：SHOX不足 –3.3±0.9；TS –2.9±0.8（組間，p = 0.092）。SHOX不足和TS病人組間的基線生活年齡、骨齡、骨齡延遲（骨齡減生活年齡）和骨齡SDS無顯著性差異，但SHOX不足組病人的開始GH劑量顯著較低（約20%）（表1）。在最后的身高測量時，SHOX不足病人組的年齡平均比TS組小不到1歲，但骨齡和骨齡SDS卻顯著較大，骨齡提前生活年齡（骨齡減生活年齡為正數(shù)，表2）。SHOX不足組平均GH治療持續(xù)時間幾乎比TS組少1年，但是組間差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性。盡管兩組的平均最終身高相似，但SHOX不足組的平均最終身高SDS顯著較低，這一組的病人基線身高SDS較低，在達(dá)到最終身高時的年齡較小。

    因為組間基線身高SDS有一定程度的不平衡，以及SHOX不足組治療持續(xù)時間較短一些，所以使用ANCOVA方法進(jìn)一步分析，來調(diào)整基線年齡、身高SDS與治療持續(xù)時間。這種分析說明，兩診斷組的身高（cm）、身高增增加（cm）、身高SDS和身高SDS的增加（最小二乘法[LS]平均數(shù)）非常相似（表3）。使用ANCOVA模型時，由治療開始到最終身高的平均身高增加的組間差異僅為0.1cm(p = 0.921)，同樣，身高SDS增增加（最終身高SDS減基線身高SDS）也非常相似（LS平均數(shù)：1.1±0.2 對 1.2±0.1）。與基線相比，兩組身高SDS增加都非常顯著(p＜0.001)，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性(p = 0.708)。僅包括女性SHOX不足的亞組（n=12）分析得到的結(jié)果與全組（n=14）相似。SHOX不足組和TS組的身高SDS增增加分別為1.2±0.2和1.2±0.1，二者平均數(shù)之間的差異為0.0(p = 0.967)。

    在GH治療期間，兩組平均身高SDS增增加＞1 SDS(圖1)。而且，除1名SHOX不足病人外，所有病人最終身高SDS得到改善，均在基線身高SDS之上，見圖2。

討論

    以GH治療的SHOX不足病人最終身高的回顧性多國研究證明，最終身高SDS顯著增加，比基線身高增高了1.1SDS，相當(dāng)于7cm左右，與TS病人身高增加1.2 SDS相似，也與文獻(xiàn)報告的接受類似GH劑量的TS病人的最終身高增加相似。值得注意的是，雖然我們研究中的SHOX不足病人治療時間短1年，并以約低20%的GH劑量治療，但最終身高的增加與TS病人相似。

    關(guān)于以GH治療的診斷為LWS或特發(fā)性矮身高（ISS）的SHOX不足病人，追蹤至最終身高的縱斷生長數(shù)據(jù)資料很少。在觀察期開始時身高矮的病人達(dá)到最終身高時仍然矮，有些病人更低于人群正常值范圍。也就是說，SHOX不足矮身高病人不能自然趕上生長而達(dá)到正常的成年身高。這與ISS病人的結(jié)果顯然不同，特別是那些骨齡延遲較多的ISS病人，其中許多病人在青春期趕上生長而進(jìn)入正常成年身高范圍。GH引起SHOX不足矮身高病人趕上生長，GH治療導(dǎo)致最終身高SDS顯著增加的證據(jù)說明，以GH治療的SHOX不足病人身高的增加可能確實是GH治療的效果。

    雖然兩組病人的身高增長相似，但SHOX不足組的骨齡趕上更為迅速。在基線時兩組骨齡延遲程度相似，但在最終身高時SHOX不足病人的骨齡比TS組相對提前，可能是由于青春期開始時間的組間差異所致。雖然SHOX不足病人一般有正常的青春期發(fā)育，骨齡進(jìn)展適當(dāng)，但TS女孩因性腺發(fā)育不全引起雌性激素分泌不足而青春期延遲。因本文的回顧性研究性質(zhì)，不能了解與SHOX不足病人比較，TS病人雌性激素缺乏降低骨成熟度的作用程度。然而，與TS病人的治療效果相比，在SHOX不足組觀察到的骨齡趕上（由基線延遲1.5歲到最終身高年齡時的基本一致）似乎并未損害GH治療對最終身高的有益作用。

    本研究中的SHOX不足病人的身高更矮，可能反映了與確認(rèn)病人方法有關(guān)的選擇偏差，其中大部分病人有LWS臨床表現(xiàn)。與我們的研究結(jié)果不同，Rappolod et al.的大樣本研究報告，與SHOX不足病人比較TS病人身高約低25%，提示了除SHOX單倍體不足外，TS病人還存在其它生長損害機(jī)制。因為本文中所有SHOX不足病人是在治療前證明為SHOX不足，所以， SHOX不足的遺傳學(xué)檢驗可能將病人限定了有SHOX缺陷明顯癥狀的LWS表型病人。而且，在SHOX不足病人的GH治療也局限在矮身高更顯著的病人，而與更廣泛地應(yīng)用GH治療被批準(zhǔn)多年的TS適應(yīng)癥的矮身高有很大的不同。

    由于GH治療的結(jié)果，SHOX不足病人最終身高增加達(dá)到了有臨床意義的1.1 SDS(約7cm)，與在TS病人所觀察到的身高增加相似（1.2 SDS）?？傊?，SHOX分子學(xué)診斷的SHOX不足可預(yù)測未治療的矮身高病人將持續(xù)矮身高，而GH治療可使大部分病人最終身高顯著增加。

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