雖然有家庭數據的LWD個體相對較少，但僅LWD和SHOX（矮身高同源框基因）突變的女性身高SDS與父母身高中值有顯著性差異。嚴重腕部畸形的兒童顯著矮于輕度畸形者。Ross et al研究了SHOX突變、身高損失與馬德隆畸形之間的關系，來確定SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足對LWD表型的作用，在研究中也分析了年齡、性別和女性青春期對LWD表型的影響，受試者包括經證實的SHOX（矮身高同源框基因）異常的21個LWD家庭（43名3-56歲的受累個體，32女、11男）。在受累個體中SHOX（矮身高同源框基因）缺失和點突變分別為81%和19%。與其它的研究一樣，Ross et al也看到了許多LWD個體存在馬德隆畸形（74%），具有一定的年齡、性別差異（女性發(fā)生率和嚴重程度大于男性）。

    當與TS相比時，LWD病人的馬德隆畸形發(fā)生率較高，但兩人群的臂外偏角增加、高顎穹和脊柱側凸的發(fā)生率相似。SHOX（矮身高同源框基因）缺失和突變是所有LWD病例的病因，而SHOX單倍體不足僅是部分，而不是全部TS病人身高損失的病因。Kosho et al報告了LWD中馬德隆畸形的女性優(yōu)勢和年齡影響的性質，在青春期之前馬德隆畸形可能并不出現。Kosho et al進行的生長評價研究說明，在青春期前LWD病人沿標準生長曲線生長，但青春期生長突增減弱而導致矮身高。相比之下，非LWD病人在青春期之前沿－2 SDS生長曲線生長，表現出正常或過大的青春期生長突增。成熟度的評價也說明LWD病人的成熟相對較早。他們的研究表明，作為SHOX單倍體不足的后果，雌性激素可能對骨骺生長板發(fā)揮加速成熟的作用，過早融合而加速了骨病變的發(fā)展。Clement-Jones et al對已知SHOX突變（排除TS）病人的臨床檢查進行了回顧性研究，在某些個體發(fā)現肘外翻、短第四掌骨、短頸和脊柱側凸。這些病人無TS，但卻具有TS的某些骨特征。雖然TS和LWD都有SHOX單倍體不足和相關的矮身高與骨異常表型特征，但TS與LWD的區(qū)別在于額外的生長損失、卵巢功能衰竭和特別的骨特征。

馬德隆畸形

    在1878年馬德隆報告，馬德隆畸形是損害腕部活動和美觀的痛苦疾病。馬德隆畸形為一種具不完全外顯率的常染色體顯性遺傳，占所有手部異常~2%。由于缺失和點突變，很高比例的SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足（18名病人中的12名）與馬德隆異常有關。在兒童期中期至兒童期后期或青春期初期，臨床上可見兩側馬德隆畸形，在女性更多見。在Blanco et al所研究的14名病人中，有8名青春期發(fā)育延遲或月經紊亂。馬德隆畸形的放射學特征為橈骨縮短、彎曲和遠側骨骺的三角形化（表5，圖7，圖8）。馬德隆畸形起因于橈骨骺生長紊亂，導致橈骨彎曲、長骨生長部過早融合、以及尺骨和橈骨遠側生長部的掌側部分發(fā)育延遲。這些變化導致橈骨遠側關節(jié)面掌側和尺側傾斜，手和腕向掌側平移，尺骨向背側錯位以及腕骨的楔入。馬德隆畸形可能影響整個橈骨或只影響橈骨遠側（圖9）。隨橈骨的全部受累，可見更嚴重的畸形，伴隨與身高降低和橈尺骨的縮短。在側位X線片上橈骨彎曲>10度或橈尺關節(jié)間隔≥4mm時出現全部橈骨的形態(tài)異常。通常，橈骨遠端弓彎，典型地出現于掌側方向，而尺骨繼續(xù)以直線正常生長。特別是，馬德隆畸形以橈骨構型的局部變化為特征，兩側橈骨的弓彎與縮短，伴以尺骨遠側的背向半脫位，引起遠側橈尺關節(jié)的不穩(wěn)定性和上下肢端對稱縮短。馬德隆畸形的其它特征包括橈骨遠側關節(jié)面的傾斜度增加，隨月骨向近側和掌側位移和尺骨頭的背側半脫位而腕骨呈三角形。其它的變化包括尺骨、腕骨（腕骨楔入）、關節(jié)軟骨、韌帶和腱的異常。

    馬德隆畸形可能單側或雙側。單側出現雖然少見，但可能因外傷、感染或生長板損傷而出現。尺骨的縮短和手骨萎縮提示了外傷后的原因而不是先天形成。馬德隆畸形可能是典型的，或極少非典型的。典型的畸形中橈骨的傾斜朝向掌骨和尺骨面，而非典型的畸形中橈骨遠側端的傾斜朝向背側，腕骨向背側位移，尺骨遠側端向前脫位。馬德隆畸形的病因可分類為：外傷后的、發(fā)育不良的、遺傳的或特發(fā)性病因。外傷后的馬德隆畸形可能由橈骨生長部的損傷或未成熟的關節(jié)過多反復負荷所引起，例如少年體操運動員。發(fā)育不良的病因可能由多發(fā)遺傳性外生骨疣綜合癥或遺傳性甲-骨發(fā)育不良綜合癥所引起。大部分馬德隆畸形繼發(fā)于LWS或其它軟骨骨生成障礙，橈骨縮短特征可能是由于軟骨發(fā)育不全。馬德隆畸形是TS的一種偶然特征，但并不與單純GH缺乏或特發(fā)性矮身高普遍有關。馬德隆畸形常常與額外的異常有關，特別是發(fā)育延遲、月經紊亂以及性染色體畸變。馬德隆畸形可能單獨出現，或作為其它臨床綜合癥的一部分而出現，例如Funderburk肢中性腎炎、Kapur綜合癥、Silengo綜合癥、C型短指畸形、多發(fā)性外生骨疣綜合征、以及骨干性軟骨發(fā)育不全和環(huán)境原因（外傷和感染）。

    與馬德隆畸形有關的其它身體異常包括，發(fā)生在第6和第7頸水平上的頸肋綜合征和克羅恩氏病。特發(fā)性馬德隆畸形更常見于雙側，其嚴重程度不對稱?？赡艹霈F早熟的骨性關節(jié)炎和腕管綜合癥等并發(fā)癥。自發(fā)地伸肌斷裂雖然少見，但也可能出現。

特發(fā)性矮身高

    雖然GH缺乏、生長激素受體（GHR）缺乏和遺傳性突變僅是小部分矮身高的骨骼紊亂病因，但在絕大部分兒童，導致矮身高的生長障礙仍然是特發(fā)性的。ISS是兒童期頻發(fā)（3%）的疾病，以顯著的矮身高（＜－2 SDS）和生長速度持續(xù)較低為特征。ISS兒童出生時的孕齡體重、孕齡身長，身體比例和食物攝取均正常。ISS的兒童個體也未表現出任何生化的或特定延遲生長的疾病，例如慢性全身性疾病、或骨骼、內分泌和染色體異常疾病。

    ISS不同于生長障礙，因為生長障礙指的是相對于其年齡、性別和發(fā)育階段來說生長不良的兒童。兩種最普遍的ISS形式包括遺傳性矮身高（骨齡不延遲，兒童的生長在其靶身高范圍之內）和體質性生長延遲（骨齡延遲）。ISS兒童有正常的生長速度（常常處于正常范圍的下限）和血清胰島素樣生長因子I（IGF-I）和IGF結合蛋白3濃度。

    最近已經證明，SHOX突變對某些ISS病人起一定的作用。迄今為止，發(fā)現~2-3%的ISS病人有SHOX缺失或點突變。Rappold et al在900名矮身高兒童的調查中分析了SHOX單倍體不足出現情況，發(fā)現在分析基因內突變的750名病人中，在9名病人鑒別出SHOX編碼區(qū)域的突變（寂靜、錯義和無義突變）和小部缺失。在研究基因缺失的150名病人中，有3名病人基因全部缺失。由這900名ISS病人中，Rappold et al鑒別出2.4%的病人SHOX突變，其中80%（相當于全組的2%）為基因完全缺失攜帶者。其他研究者也得出了類似的數據，1%-2%的ISS病人SHOX完全缺失。Schneider et al分析了118名LWD病人和1500名以上的ISS病人的SHOX缺失情況，發(fā)現34%的LWD病人和2%的ISS病人SHOX缺失。Musebeck et al在50名矮身高兒童（其中35名為ISS，32女、3男）研究了SHOX突變/缺失發(fā)生率，但使用熒光原位雜交方法的染色體檢驗未發(fā)現SHOX缺失，而在12名有額外前臂異常，例如肘外翻、短掌骨或馬德隆畸形的病人中，有5名檢測出一條性染色體SHOX缺失。根據ISS病人SHOX發(fā)生率和大部分矮身高病因為特發(fā)性的假設，估計總體人群中SHOX缺失率為1/2000至1/4000之間。

    少數研究報告，ISS病人中SHOX單倍體不足有較高的發(fā)生率。Morizio et al發(fā)現未知病因的矮身高病人中，7.1%的有SHOX缺失。Huber et al在84名ISS病人中研究了SHOX異常的發(fā)生率，以及SHOX異常個體的馬德隆畸形發(fā)生率，發(fā)現15%的ISS病例存在SHOX單倍體不足，其中部分缺失的為2%，完全缺失的79%，點突變20%。他們將ISS病人中高比例的SHOX發(fā)生率歸因于研究中男孩的比例較大。

    左手腕X線片除了評價骨齡之外，放射學檢查通常對ISS無作用。但對及早識別SHOX特征的細微變化是有益的。通過仔細檢查，在某些SHOX單倍體不足的ISS病人，應鑒別的X線表現包括有小腿的肢中部縮短、遠側橈骨骨骺和/或腕骨的輕微三角形化、遠側腕骨排的椎體化以及橈骨遠側尺骨緣的透明（表6）。

特納綜合癥（Turner Syndrome，TS）

    TS最早由Henry Turner在1938年報告，是一種最普遍的染色體異常，其發(fā)生率為1/2500活產女性。TS的細胞遺傳學特征為，某些或所有軀體細胞一條X染色體的完全或部分缺失。約60%的為45,X核型，其余為鑲嵌型45,X/46,XX，或各種X染色體的結構性缺失。

    至今，已有幾項研究指出，SHOX單倍體不足與TS出現特異骨骼特征有關。TS個體僅有一個SHOX拷貝。SHOX突變兒童的家庭研究多次表明，有相同突變的年齡較大成員表現出TS的輕微骨特征。Clement-Jones et al.提出了與SHOX相關的生長損害表型表現為，TS顱面異常，例如高顎穹、小頜畸形、短頸、耳異常發(fā)育和骨異常，例如肘外翻、膝外翻、短第四掌骨。其它的臨床研究報告，SHOX單倍體不足可能導致額外的骨異常，包括肢中部畸形和馬德隆畸形。Ross et al報告LWD對身高的損害約占TS的2/3，與TS相比，LWD的馬德隆畸形發(fā)生率更高。而兩人群臂外偏角的增加、高顎穹和脊柱側凸發(fā)生率相似。

    90%以上的典型TS女孩可見矮身高。除此以外，其它的身體表現有與眾不同的面部特征，例如耳發(fā)育異常、高顎穹、小頜畸形、發(fā)際線低、短寬的蹼狀頸、盾形胸、水腫（手和腳）、指甲發(fā)育不全或過度凸起（表7）。TS的其它典型特征為導致不育的生殖腺發(fā)育不全、心臟（雜音和主動脈縮窄）和腎異常（特別是馬蹄形腎）。手腳可見的骨骼異常有：膝外翻，短第四和/或第五掌骨/跖骨（60%），馬德隆畸形，手、腳、肘、股骨骨質疏松，腕骨/跗骨的融合，橈腕關節(jié)部位成角而腕骨角度減小，遠節(jié)指骨呈鼓槌狀，短第五中節(jié)指骨，第四指指骨不成比例的長，腕骨呈粗糙的網狀，腕骨面積小和高弓足（圖10,圖11)。下肢的X線特征表現包括膝外翻（70%）、脛骨坪中部凹陷，近側脛骨內側面呈蘑菇狀凸出（外生骨疣樣）（60%），脛骨干骺端和骺不規(guī)則，髕骨向外側脫位，髕骨發(fā)育不全，脛距關節(jié)傾斜。TS病人的自身免疫疾病發(fā)生率增高，特別是慢性甲狀腺炎。

    TS的鑒別診斷包括SHOX缺失引起的疾?。↙WD和LMD），努南綜合癥（常染色體顯性遺傳，男女均可出現）、自身免疫性甲狀腺炎、XX和XY型性腺發(fā)育不全、XY性腺缺如綜合癥、淋巴水腫、多發(fā)性翼狀膜綜合癥和Klippel-Feil畸形（先天性短頸綜合征）。

SHOX單倍體不足病人的GH治療

    無法解釋的矮身高使醫(yī)生對生長疾病的診斷與治療處于困境。GH缺乏的發(fā)生率為1/4000至1/10000，遠不如SHOX不足那樣普遍。~1%的身高低于3rd百分位數兒童GH缺乏或有GH、生長激素釋放激素（GHRH）、IGF-I基因或各自受體的突變。GH缺乏可能是先天性的，也可能是獲得性的。先天性的病因與GHRH或GH合成，或各自受體的失活突變相關，以常染色體隱性遺傳。這些疾病在MRI上可見為垂體柄發(fā)育不全、空蝶鞍綜合癥或垂體后葉異位亮點。獲得性病因包括產傷、滲透性病變（組織細胞增多癥）、贅生物（顱咽管瘤）、手術、放射或頭部損傷。對于GH缺乏和特納綜合癥、ISS、小于孕齡兒出生的兒童、慢性腎衰竭和目前的SHOX不足等非GH缺乏疾病，GH治療是有效的。

    治療SHOX單倍體不足可有兩種干涉方案：重組人生長激素（rhGH）治療和應用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）。已經證明GH治療有效地促進線性生長，rhGH是目前使用的促進生長藥物。迄今為止，已經有5篇關于以rhGH治療SHOX單倍體不足的報告。總起來看，這些研究證明以rhGH治療男女性SHOX單倍體不足取得了一定的短期生長反應益處（表8）。

    Binder et al選擇了68名SHOX單倍體不足的特發(fā)性矮身高兒童（身高＜-2 SDS),來確定rhGH作為生長促進劑的效果。所有病人骨齡的進展與年齡相符合，X線表現的發(fā)展很小，馬德隆畸形未惡化。在這些研究中，雖然使用的rhGH劑量范圍較為寬大，但均未觀察到副作用，所有的數據提示較高的rhGH劑量與較大的短期生長效果相關。在同一病人組，Binder et al研究了rhGH（1.0 IU /kg/wk）對兩名SHOX點突變兒童(5.9歲和8.4歲) 的治療效果。在第一年，兩名兒童表現出很好的生長突增，生長速度分別為9.5和9.4cm/yr。但是下肢的生長不如軀干和上肢，說明rhGH能夠有效地促進身高生長，但具有生長不成比例的傾向。Munns et al在2名SHOX單倍體不足女孩，研究了以rhGH治療2年對身高和骨密度（BMD）的影響，并評價了LWD。在2年的治療中兩名病人的身高SDS都增長。以rhGH治療，1號病人臂展和上肢測量指標相對增加，而2號病人下肢程度相對增長。治療中，骨齡增加但無BMD的惡化和其它副作用，提示在SHOX病人的2年rhGH治療是安全和有效的。Ogata et al在SHOX單倍體不足病例（n=3,1名7歲男孩和兩名6歲女孩）研究了GH（0.5 IU 或 0.17 mg/kg/week）治療的長期效果。這些病人有生長速度下降的矮身高，有或無短第四掌骨和輕微的馬德隆畸形。在治療的第一年中，2名病人身高顯著增長，而且在青春期前身高中等增長。一名女孩治療后橈骨輕微縮短，曲率處于臨界線上；另一名女孩對GH和GnRH治療未出現可辨的反應。在17歲時，后者病人為矮身高（4.1SDS），雙側肘外翻、馬德隆畸形和完全的乳房發(fā)育。該研究說明，GH治療對大部分疾?。ò═S）的SHOX單倍體不足病人身高增長效果不同，在進入青春期后的GnRH治療不足以預防類似馬德隆畸形的骨病變發(fā)展。Shanske et al對10歲SHOX不足和ISS男孩以GH治療的研究證實了rhGH改善病人身高生長的研究結果。為了研究GH治療SHOX不足矮身高兒童的效果，Blum et al在52名SHOX單倍體不足、身高＜3rd百分位數的青春期前的受試者（24男，28女；3.0-12.3歲），進行了一項隨機化的、多中心臨床實驗研究，將別人隨機分為GH治療組（n=27）和非治療對照組（n=25），在2年的研究期間，GH治療組身高SDS表現出顯著的增長，提示了GH有效促進不同形式的SHOX單倍體不足病人的線性生長。

    至今，所有以GH治療SHOX單倍體不足病人的報告確證了第一年所達到的身高增長，但是，治療≥48個月的結果卻是不同的，除了Ogata et al研究中的3號病人外，其它的病人證實了rhGH的短期益處，在治療12個月時身高SDS平均增長0.8（n=8），在24個月時平均增長0.6(n=3)。這些數據提示，在12個月治療后rhGH的效果可能減小。此外，只有在長骨生長部尚未融合時GH治療才有效。然而，文獻中報告的以rhGH治療SHOX單倍體不足病人的例數很少，因此，尚需在大樣本人群進一步地研究。

結論

    本文綜述了SHOX的基因型與表型的關系，以及TS、LWD、LMD、ISS和馬德隆畸形矮身高兒童的X線典型特征。SHOX單倍體不足和雌性激素在生長板及其不同的區(qū)域內具有復雜的相互作用。部分SHOX不足主要影響遠側橈骨和脛骨生長板，而完全性SHOX不足對這些骨骼的影響更為嚴重，而且也損害尺骨和腓骨生長板。這些疾病的臨床和X線表現的可變性與年齡相關，隨年齡的增長X線特征表現逐漸出現，在8歲以前大部分患者未出現腕部馬德隆畸形。同時出現下列身體/X線表現可能提示應評估SHOX：臂展/身高比例下降，坐高/身高比例增加，體重指數在一般水準以上，馬德隆畸形，肘外翻，短或弓形的前臂，肘部尺骨脫位，出現肌肉肥大。畸形的嚴重程度可能與生長不足相關，早期的X線診斷能夠及早的治療干涉。X線攝片在識別ISS的SHOX單倍體不足，特別是早期變化中的作用尚待進一步的研究。定量的X線片骨骼分析，例如掌指骨模式特征分析，以及骨特征分析，例如干骺端的透明、橈骨遠側端骨骺尺側緣發(fā)育不全和橈骨成角或縮短，可能夠早期識別SHOX相關疾病。應當獲取父母手部和前臂X線片，來確認基因型和表型表現。此外，SHOX數據庫能夠綜合回顧一定疾病的特定X線表現特征。

    徹底的臨床檢查是選擇SHOX缺失病人關鍵的第一步。對于出現一種或多種軟骨骨生成障礙或特納綜合癥骨異常表現的矮身高兒童和成年人，需要進行SHOX缺失或突變的提示性分析。在前臂和下肢X線片上詳細評價細微變化是關鍵。一般而言，對于下述兒童醫(yī)生應當考慮SHOX缺失：（1）特發(fā)性矮身高，特別是低于由父母身高所預期的身高；（2）家族性矮身高，特別是家庭中是否女性特別突出；（3）前臂和小腿不成比例的縮短。

    因為在ISS中SHOX的發(fā)生率很低，所以必須要有選擇性的篩查這些病人的SHOX單倍體不足。這種選擇應限定于前臂異常的矮身高個體，建議仔細檢查骨齡X線片和前臂X線表現來評價細微變化。進一步的診斷研究應確定ISS病人的早期放射學征兆，以作為適當治療干涉的提示。

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