前言

    促性腺激素依賴性性早熟（GDPP）引起第二性征過早發(fā)育和骨成熟加速，導致生長板的過早融合和成年身高(AH)受損害的后果。對受累GDPP病人以GnRH類似物長期治療的目的之一是達到正常的AH。

    有幾種因素可能影響以GnRH類似物治療的GDPP病人的AH。在GnRH類似物治療開始和結束時的較大的生活年齡(CA)和骨齡(BA)、治療結束時較低的身高、停止治療后身高生長時間較短、GnRH類似物治療時間較短、治療過程中較低的生長速度、以及預測的成年身高（PH）較低都曾被認為是影響AH的負面因素。除了這些因素外，對AH有遺傳影響的靶身高（TH）也是眾所周知的影響所有兒童AH的因素。

    使用Bayley和Pinneau (BP)方法預測AH是治療GDPP病人的常用手段。該方法根據骨齡與生活年齡的關系，以目前身高的百分數估價AH。但Bayley和Pinneau方法原本用于正常兒童的預測，在骨齡通常提前的GDPP病人的準確性存在爭議。

    一般而言，以長效GnRH類似物治療的GDPP病人可達到靶身高范圍，雖然有一亞類GDPP病人不能達到。本研究的目的是：1）估價使用BP表估價GDPP病人PH的準確性；2）確定影響AH的因素；3）在僅以GnRH類似物治療的GDPP女孩中，比較達到或未達到靶身高范圍病人的臨床特征。

病人和方法

    雖然臨床回顧性研究就方法學來講無必要提交正式申請，但該研究仍得到巴西圣保羅大學醫(yī)院倫理委員會的批準。在1991-2002年轉診至圣保羅大學醫(yī)院內分泌科的78名巴西GDPP病人中，我們選擇了54名（45女，9男）僅以GnRH類似物治療的，在治療后達到AH前有連續(xù)醫(yī)學記錄的病人。在45名GDPP女孩中，41名被診斷為特發(fā)性的，3名為下丘腦錯構瘤，1名小腦膠質瘤。在9名GDPP男孩中，6名為下丘腦錯構瘤，1名為特發(fā)性，1名有星形細胞瘤，1名由以前外源性雄性激素暴露發(fā)展而來的GDPP。在符合同一臨床和激素治療標準的78名病人中，除外24名（31%）病人的原因為：14名未完成治療，7名病人在跟蹤中丟失，3名病人（1男，2女）因注射部位肉芽腫而以醋酸環(huán)丙氯地孕酮或甲孕酮代替GnRH類似物治療。

    根據女孩8歲、男孩9歲前出現第二性征診斷GDPP。根據Marshall 和Tanner方法評價女孩乳房發(fā)育等級和男孩睪丸體積。以測距儀測量身高并參考英國標準以SDS表示。我們也評價了治療前后的體重指數（BMI）和BMI SDS。年齡BMI在85th和95th百分位數以上分別診斷為超重或肥胖。在1991年前使用RIA測定基礎的和GnRH刺激的促性腺激素水平、基礎睪酮或雌性激素水平，其后使用熒光免疫測定方法（IFMA）。使用RIA，在GnRH(靜脈注射100mg戈那瑞林)后，LH水平女孩大于15 U/l、男孩大于25 U/l為青春期反應。使用IFMA，男女基礎LH水平大于0.6 U/l、GnRH刺激后LH水平女孩大于6.9 U/l、男孩大于9.6 U/l為青春期反應。

    使用固相熒光免疫分析方法測定血清睪酮和雌二醇濃度，使用多克隆抗體和以重量分析和分光光度分析方法（對雌二醇和睪酮的靈敏度分別為13.6 pg/ml和 14 ng/dl）校準的標準。基礎睪酮水平在30 ng/dl (RIA)或19 ng/dl (熒光免疫方法)以上為青春期水平。由一名研究者使用Greulich和Pyle方法重新評價BA，以BA減CA確定BA的提前。TH由父母身高計算（男女孩分別為父母身高中值±6.5cm）。

根據本人父母信息計算青春期發(fā)身開始與GnRH類似物治療開始年齡之間的間隔。

使用BP一般發(fā)育和提前發(fā)育表計算GnRH類似物治療開始和結束時的PH。當BA等于或大于1歲時為骨齡提前。

    所有病人使用相同的長效GnRHa治療方案。在85%的注射中，接受每28天3.75mg的醋酸亮丙瑞林。但當沒有長效亮丙瑞林時，短期使用3.6mg的戈舍瑞林或曲普瑞林。平均初始的長效GnRH激動劑劑量相當于133±50µg/kg(范圍 在77–350)。

    每季度進行一次臨床和激素評價。治療適當的臨床反應參數為青春期發(fā)身發(fā)育消退或穩(wěn)定，生長速度減速，骨成熟速度適當。計算骨成熟度速度(BA/CA 比值)作為由GnRH治療開始至結束的BA和CA變化。治療過程中每6個月進行GnRH刺激試驗，或使用3.75mg長效亮丙瑞林后2小時一次LH測定方法監(jiān)測垂體-性腺軸功能的抑制。抑制適當的定義為GnRH刺激試驗中LH峰低于2.3 U/l或注射長效亮丙瑞林后2小時LH水平低于6.6 U/l，同時女孩基礎血清雌二醇水平低于13 pg/ml。每年評價一次骨齡。

    根據個體病人特征來決定終止長效GnRH類似物治療，主要依據于CA、BA、PH、身高（cm）以及社會心理方面。AH定義為前1年生長速度不足0.5cm/yr，以及女孩BA≥15歲、男孩BA≥16歲。

統(tǒng)計學分析

    所有數據以平均數和標準差表示。使用ANOVA方法，將發(fā)育一般和發(fā)育提前BP表計算的PH與AH和TH比較。使用Wilcoxon符號秩檢驗比較特定點上的女孩BMI SDS。使用Pearson相關系數確定兩參數間的關系，使用逐步多元線性回歸分析確定治療后線性生長和AH的最佳預測因素。此外，使用t檢驗進行達到或未達到靶身高范圍組間的變量比較。P < 0.05為統(tǒng)計學顯著性。

結果

在GnRH類似物治療開始時的臨床和激素數據

45名GDPP女孩在開始GnRH類似物治療時的平均CA為7.3±2歲(范圍0.9–10.25歲)，平均初始BA為10.6±2.16歲(范圍2–13.5歲) (表1)。青春期發(fā)身等級為乳房B2至B4，陰毛PH1至PH4。由IFMA測定的平均基礎LH水平為1.8±1.3 U/l(范圍0.6–7.4)。45名中的35名（77.8%）女孩基礎LH處于青春期水平(>0.6 U/l)。由IFMA測定的平均GnRH刺激的LH峰19.5±15 U/l (范圍6–70)。45名女孩中只有2名（4.4%）GnRH刺激的LH峰低于青春期界值水平(<6.9 U/l)。在這2名女孩中，GnRH刺激的LH峰分別為6和6.3 U/l，青春期發(fā)育、BA提前和生長加速。40名女孩的平均基礎雌二醇(IFMA)為24±18 pg/ml (范圍< 13.6-99)，其余5名女孩基礎雌二醇(RIA)水平低于10 pg/ml。

    在開始GnRH類似物治療時9名GDPP男孩平均CA為3.9±2.6歲(范圍1.2–8.6歲)，平均初始BA為6.8±5.1歲(范圍2–13歲)。青春期發(fā)育等級范圍由睪丸體積Tanner II (4–6 ml)至Tanner III(8–10 ml)，陰毛等級由PH1至 PH4。由IFMA測定的平均基礎LH水平為1.3±0.9 U/l (范圍0.6–3)，7名男孩中的6名（86%）病人基礎LH在青春期水平(>0.6 U/l)，所有男孩平均GnRH刺激的LH峰為37±35 U/l(范圍9.9–77.3)。使用RIA評價的兩名男孩有正常的激素水平，GnRH刺激的平均LH峰為41.5 U/l。在診斷時，7名男孩(IFMA)平均基礎睪酮水平為262±176 ng/dl，其余2名男孩（RIA）分別為600和144 ng/dl。

治療中和治療后的臨床與激素水平

    在GnRH類似物治療中所有病人都表現出了適當的臨床和激素的控制。在臨床隨訪中，我們評價了所有病人的身高、體重、生長速度、發(fā)身等級以及注射部位，以排除局部反應。良好的治療反應參數主要有青春期發(fā)身的消退或穩(wěn)定，生長速度減速和骨成熟的遲滯。

    在45名女孩中，僅有2名（4.4%）以3.75mg長效亮丙瑞林的治療中表現青春期發(fā)身進展，在長效亮丙瑞林后2小時的LH在6.6 U/l以上，因此必須調整亮丙瑞林劑量。在將亮丙瑞林劑量調整到7.5 mg/月時，引起急速的抑制和發(fā)身發(fā)育的停滯。

    在GnRH類似物治療中，所有女孩的基礎LH低于0.6 U/l，平均GnRH刺激的LH峰1.25±0.5 U/l(范圍0.6–2.3)，說明良好地激素控制。最近，已經使用長效亮丙瑞林3.75mg后2小時一次取樣方法來估價女孩的激素抑制。45名女孩中的26名亮丙瑞林后2小時平均LH水平為2.6±1.5 U/l(范圍0.7–6.6)，也說明了很好激素控制。所有女孩的基礎雌性激素(<13.6 pg/ml)以及男孩基礎睪酮(<14 ng/dl)均被抑制。

    GnRH類似物治療中，女孩平均生長速度為4.8±2.6 cm/年(范圍2–8.2)，GnRH類似物治療平均持續(xù)時間為3.2±1.8歲(范圍1–9)。

    此外，年齡大于2歲的女孩治療前平均BMI SDS為0.9±0.7 (–0.7-2)，43名女孩中的18名超重。在停止GnRH類似物治療時BMI SDS為1.0±0.7 (–0.3 -2.3), 45名女孩中的20名(46.6%)超重。在達到成年身高時平均BMI SDS為0.8±0.4 (–0.3-1.9), 45名女孩中有18名(40%)超重。在這些不同測量點上的平均BMI SDS無統(tǒng)計學顯著性差異(P > 0.05)。

    治療中所有男孩基礎LH被抑制(<0.6 U/l)，平均GnRH刺激的LH峰為1.4±0.6 U/l（0.7–2），亮丙瑞林后2小時LH水平為2±0.9 U/l范圍0.7–2.7)，說明激素控制適當。GnRH類似物治療持續(xù)時間為6.8±3.4歲(范圍2.25–11)，治療期間平均生長速度為5.7±0.9cm/yr(范圍4.2–6.9)。

在GnRH類似物治療開始和結束時的PH

    在GnRH類似物治療開始時所有女孩的BA均提前。治療開始時使用BP發(fā)育提前表和發(fā)育一般表的PH分別為151.6±9.7cm和147.3±9cm。達到AH的女孩顯著高于初始使用BP兩表的PH(P < 0.05)。在GnRH類似物治療結束時的平均BA為12.4±0.9（范圍11–14.6)，而使用BP發(fā)育提前和發(fā)育一般表預測的成年身高分別為160.6±6.5cm和158.1±6.5cm（表2）。在GnRH類似物治療結束時以BP發(fā)育一般表預測的PH接近所達到的AH(P > 0.05)（表2），而以BP發(fā)育提前表預測的PH顯著高于所達到的AH(P < 0.05, ANOVA)。平均靶身高為157.5±4.5cm (–0.8±0.7 SDS)，而達到的平均AH為155.3±6.9cm,范圍141.3–168(–1.2±1 SDS)。而且這些女孩的平均AH與平均TH的差異無統(tǒng)計學顯著性（表2）。

    在男孩，以BP發(fā)育提前和發(fā)育一般表預測的PH分別為176.6±19.7cm和162.8±17cm。與女孩相反男孩達到的AH未高于初始預測的PH。在GnRH類似物治療結束時的BA為12.75±1.25歲(范圍11–14)，以BP發(fā)育提前和發(fā)育一般表預測的成年身高分別為180.9±9.7cm(范圍163.5–191.5)和175.4±7.9cm (范圍163.2–185.8)。同樣，由發(fā)育一般表預測的成年身高與達到的AH差異無統(tǒng)計學顯著性，能夠更準確預測男孩的AH（表2）。平均靶身高171.4±4.9cm (–0.4±0.7 SDS)，平均達到的AH為170.6±9.2cm，范圍158.2–182.5 cm (–1±1.3 SDS)。平均TH與平均AH相比無統(tǒng)計學顯著性(表2)。

影響女孩長效GnRH類似物治療后線性生長的因素（表3，表4）

    45名GDPP女孩治療后的線性生長相當可變（表1）。大部分女孩（37名）在BA 12-13歲時停止GnRH類似物治療，BA 12歲時停止的女孩線性生長在2.3-20.1cm，在13歲停止的女孩為2.6-12.5cm。此外，GnRH治療后所剩余生長的百分數有很大的不同，BA 12歲和13歲的范圍分別為2.3–15.7%和1.8–12%。這些數據支持了BP預測表不能可靠預測GDPP病人身高的證據。

    可能影響治療后線性生長因素的單變量分析見表3。治療后的生長僅與TH顯著正相關(r = 0.267，P = 0.04)，與開始GnRH類似物治療時的BA顯著負相關(r = –0.425，P = 0.002)，與GnRH類似物治療結束時的CA、BA顯著負相關(與CA r = –0.539，P < 0.001；與BA r = –0.388, P = 0.004)。但是逐步回歸分析說明，停止GnRH類似物治療后的線性生長主要受到治療結束時的CA和BA的負面影響，解釋了方差的39%（R² =0.39，表4）。

影響AH的因素（表5，表6）

    單變量分析顯示，AH與開始治療時的CA(r =–0.298, P = 0.023)、青春期發(fā)身開始和治療開始之間的間隔(r =–0.419，P = 0.002)、開始治療時的雌性激素水平(r =–0.299，P = 0.03)、治療結束時的CA(r =–0.320，P = 0.016)顯著負相關。與此相反，AH與治療開始和結束時的身高SDS(分別為r = 0.616, P < 0.001和r = 0.617, P < 0.001)、治療持續(xù)時間(r = 0.305，P = 0.02)、TH(r = 0.537，P < 0.001)、治療后的身高生長(r = 0.338，P = 0.01)顯著正相關。治療結束時的BA-CA與AH有正的弱相關(r = 0.327，P = 0.03)，但卻與治療結束的身高SDS顯著相關(r = 0.6，P < 0.00001)。多元回歸分析鑒別出了4項主要的影響變量，解釋了AH方差的74%，它們是：開始青春期發(fā)身年齡與開始治療年齡之間的間隔（負）、TH（正）、治療開始和結束時的身高SDS（正）（表6）。

達到TH范圍女孩（組A）與未達到（組B）女孩之間的比較

    我們比較了這兩組有類似TH的女孩GnRH類似物治療前、中、后的人體側學與激素數據（表7）。在43名女孩有TH，其中35名（81.4%）達到了TH范圍（組A），有15名（44.1%）超過了TH。有8名女孩（19%）未達到TH范圍（組B，表7）。兩組女孩在GnRH治療中平均生長速度相似(組A為5.4±2.5cm/yr；組B為4.6±1.5cm/yr；P > 0.05)，但組A的AH顯著高于組B(組A為157.4 ±6cm； 組B為147±3.4cm，P < 0.001)。以前多元回歸分析曾經證明有4種因素影響AH，其中的3種在兩組間有顯著性差異：組A開始青春期發(fā)身年齡與開始治療年齡之間的間隔較短、開始和結束GnRH治療時的身高SDS較高(P < 0.05)（表7）。兩組開始治療時的BA提前(BA – CA)顯著大于治療結束(P < 0.001)。此外，B組開始GnRH類似物治療時的基礎雌二醇水平顯著較高(P = 0.04)。

    在GnRH治療停止后，組B表現出較組A低的平均線性生長速度(組B 6.3±1.5cm，組A 8.6±4.6cm)，但二者之間無統(tǒng)計學顯著性差異(P = 0.29)。

    由于男孩數量較少，不能進行統(tǒng)計學分析。9名男孩中的8名達到TH，其中3名超過了個體TH。未能達到TH范圍的病人在開始GnRH類似物治療前曾經在8.5歲CA和13歲BA進行過不適宜的雄性激素治療。

討論

    自1980s以來，GnRH類似物已成為治療GDPP的首選藥物，目前已有許多關于GDPP病人最終生長學結果的研究。在本研究中，我們在45名使用長效GnRH類似物治療的GDPP巴西女孩，分析了影響AH的可能因素。為解決這個問題，我們進行了單變量分析，鑒別出了于AH有負相關的因素：治療開始和結束的CA、青春期發(fā)身開始和治療開始年齡之間的間隔、治療前基礎雌二醇水平。反之，治療持續(xù)時間、治療結束時的BA提前(BA–CA)、治療后的身高生長以及TH與AH正相關。而且，多變量分析顯示，青春期發(fā)身開始和治療開始CA之間的間隔、治療開始和結束時的身高SDS、TH解釋了AH方差的74%。

     為了鑒別決定AH正常的因素，我們將達到AH的45名女孩分為兩組：達到TH范圍的組A，未達到的組B。因為兩組的TH相似，所以消除了貢獻于不能達到正常AH的遺傳影響。兩組之間的比較證明，組A的青春期發(fā)身開始與治療開始CA之間的間隔較短、雌二醇水平顯著較低、治療開始和結束時身高SDS顯著較高。在這些可能損害AH的因素中，內科內分泌醫(yī)生能夠最優(yōu)化的因素只有GnRH類似物治療開始。父母對于性早熟的知識及其促使GDPP的醫(yī)學診斷是及早以長效GnRH類似物治療所必須，但是應當適當選擇病人（進行性GDPP），以避免不必要的治療。關于GnRH類似物治療持續(xù)時間，以前的研究證明超過11歲的長期GnRH類似物治療危及到了AH，與Carel et al.的研究一致，我們發(fā)現治療結束時的CA與AH負相關。

     BA提前通常是決定是否治療GDPP，以獲取正常身高的參數之一。在我們的多變量分析中，治療前的BA和BA提前（BA-CA）不是AH正常的決定因素。而且，達到正常AH的女孩（組A）治療前的年齡身高SDS高于有類似BA提前的組B，提示在決定AH正常方面BA本身不具顯著作用。

    最近，Lazar et al.證明，在6歲后診斷的GDPP女孩減少了治療后的身高增加，并危及AH，可能是由于治療前生長板的內在變化。相比之下，我們發(fā)現開始治療時CA與治療后線性生長無顯著相關。雖然開始治療時CA與AH顯著負相關，但大部分達到正常AH女孩（35名中的27名）在6歲后開始GnRH類似物治療，說明GnRH類似物治療能夠有效地保留6歲后女孩的遺傳身高潛力。同樣，在Carel et al. 研究中，6-8歲開始發(fā)身的42名病人的AH比PH顯著增加。與此相反，有幾項研究證明GnRH類似物治療對晚開始性早熟女孩的AH無效果。

    在我們的研究中，GDPP女孩治療開始時(42%)、治療結束時(47%)和在AH時(40%)的超重發(fā)生率相似。這些結果證實了以前關于GnHR類似物治療不引起顯著的BMI增長，以及治療前GDPP女孩有超重或肥胖高發(fā)生率的現象。

    長效GnRH類似物治療GDPP的最佳劑量仍然存在爭論。在本研究中，以較低劑量長效GnRH類似物治療的長期后果表明，大部分病人表現出適當的臨床與激素控制，并獲得正常的AH，這就說明了較低劑量的長效GnRH類似物治療GDPP的有效性。因此，我們建議以較低劑量的長效GnRH類似物開始治療，如果青春期發(fā)身進展或激素控制不適當再增加劑量。

    GDPP病人處理的一個重要方面是預測AH的可能性，雖然BP方法應用最為廣泛，但它高估了GDPP病人的AH。在我們的研究中，GDPP女孩的平均AH顯著高于以BP發(fā)育一般和發(fā)育提前表預測的身高，說明了GnRH類似物治療的有益作用。此外，治療結束時以發(fā)育一般表預測的PH比發(fā)育提前表更可靠，與以前Kauli et al.所證實的相同。

    在58名女和8名男GDPP病人，Carel et al.證明與AH獨自相關的3項變量：治療前的BA提前（負）、治療結束時的身高SDS（正）和停止治療后的身高增長（正）。在我們的研究中，AH與治療后線性生長無相關。但治療后生長的異質性是顯著的，進一步證實了以前的研究結果。在本研究中，治療結束時的CA和BA解釋了治療后身高生長方差的39%。

    在男孩，曾經證明GnRH類似物治療身高增長大于未治療的歷史對照組，提示長效GnRH類似物治療的有效性和安全性。另外，其它研究證明了僅用GnRH類似物治療的進行性GDPP男孩生長預后的改善和身高遺傳潛力的恢復。在我們的研究中分析了少數男孩，9名中的8名男孩（98%）達到了TH范圍，而且在治療結束時以BP發(fā)育一般表預測的成年身高比發(fā)育提前表更準確。

    我們的結論為，在以長效GnRH類似物治療的GDPP女孩，影響達到正常AH的主要因素為青春期發(fā)身征兆開始與治療開始之間的較短間隔、治療開始和結束時的身高SDS，以及TH。在這些因素中，我們能夠最佳化的唯一因素是治療的開始，因此我們建議對適當選擇的GDPP病人要迅速地予以GnRH類似物治療，以獲得正常的AH。

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