對(duì)于被確定為“生長(zhǎng)遲緩”或“矮小”時(shí)如何正確干預(yù)和療效判斷也是需要認(rèn)真討論的問(wèn)題。從非醫(yī)學(xué)的角度，此干預(yù)常世俗地被稱為“增高”，意即使矮小者長(zhǎng)高。從嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)角度，此過(guò)程應(yīng)稱之為“生長(zhǎng)追趕”。生長(zhǎng)追趕又被稱為“恢復(fù)性生長(zhǎng)”。由于生長(zhǎng)遲緩是動(dòng)態(tài)的過(guò)程，經(jīng)干預(yù)處理后的恢復(fù)性生長(zhǎng)也必然是動(dòng)態(tài)過(guò)程?！吧L(zhǎng)追趕”需要符合以下條件：曾有生長(zhǎng)抑制的時(shí)段，在此期內(nèi)呈現(xiàn)生長(zhǎng)速度下降；當(dāng)被抑制的狀態(tài)消除、緩解或被克服后呈現(xiàn)生長(zhǎng)速度恢復(fù)或超過(guò)相應(yīng)年齡正常的速度。實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕需要有規(guī)范的診治過(guò)程，尤其是需要仔細(xì)探究既往生長(zhǎng)抑制時(shí)段內(nèi)的相關(guān)事件，并非簡(jiǎn)單地鑒別是否為生長(zhǎng)激素缺乏，還必須關(guān)注其他原因，包括內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病，潛在的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題（例如供給營(yíng)養(yǎng)成分比例不當(dāng)或飲食行為異常）、被認(rèn)為是“不嚴(yán)重”的慢性炎性疾病和某些特殊藥物的應(yīng)用等。對(duì)于這些生長(zhǎng)遲緩患兒的干預(yù)，首先是處理原發(fā)病因，而非盲目使用“增高”藥物。

明確診斷是療效評(píng)估的前提和基礎(chǔ)，需要正確認(rèn)識(shí)對(duì)ISS的合理診治。ISS患者往往會(huì)難以發(fā)現(xiàn)既往有明確的生長(zhǎng)抑制節(jié)點(diǎn)或“時(shí)段”，rhGH治療后也很難看到明顯的“生長(zhǎng)追趕”，而GHD患兒或其他有明確使用rhGH指征的患兒，在接受rhGH治療后能產(chǎn)生顯著的“生長(zhǎng)追趕”。2008年ISS診斷和治療的國(guó)際共識(shí)指出ISS個(gè)體接受rhGH治療后，4~7年平均成年身高增加3.5~7.5 cm。同時(shí)該國(guó)際共識(shí)也明確提出，追趕目標(biāo)是達(dá)到身高超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)-2 s或期望值，當(dāng)生長(zhǎng)速率<2 cm/年時(shí)建議停止治療。因此，當(dāng)對(duì)被診斷為ISS的個(gè)體啟動(dòng)rhGH治療前，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真地評(píng)估可能的療效和可能達(dá)到的“追趕目標(biāo)”，以專業(yè)的態(tài)度與家長(zhǎng)認(rèn)真討論能達(dá)到的“期望值”的可能性，不宜違背科學(xué)精神盲目附和家長(zhǎng)追求的“理想身高”。

“共識(shí)”提出，對(duì)青春期身高及骨齡變化特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不足是另一個(gè)體格發(fā)育臨床實(shí)踐誤區(qū)。近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，全球的青春發(fā)動(dòng)年齡呈現(xiàn)了提前的趨勢(shì)。但廣大民眾甚至部分醫(yī)務(wù)人員未能對(duì)此有清晰認(rèn)識(shí)，片面地認(rèn)為發(fā)育年齡提前會(huì)致成年身高減損。對(duì)此需要明確2個(gè)問(wèn)題，其一是青春期“生長(zhǎng)遲緩”的特殊性，其二是青春期提前對(duì)成年身高的影響和處理。青春期“生長(zhǎng)遲緩”的界定與青春前期有所區(qū)別，除了和兒童期同樣的現(xiàn)測(cè)身高標(biāo)準(zhǔn)外，緣于骨齡提前所致的成年身高減損也屬于“生長(zhǎng)遲緩”。青春期生長(zhǎng)呈非線性，有加速—達(dá)峰—減速—停止過(guò)程，該過(guò)程由促生長(zhǎng)素軸-性腺軸協(xié)同調(diào)控。因此，必須結(jié)合發(fā)育度（性征）和骨齡等動(dòng)態(tài)地分析生長(zhǎng)軌跡才能對(duì)青春期生長(zhǎng)和“生長(zhǎng)遲緩”得出合理判斷。

并非所有的中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）患兒都會(huì)發(fā)生成年身高減損。從群體角度看發(fā)育年齡提前并沒(méi)有影響群體的成年身高。成年身高取決于3個(gè)時(shí)相內(nèi)分別所獲身高，尤其是兒童期更為重要。按群體而言，1975至2005年我國(guó)兒童期6~7歲年齡段男、女孩身高分別增加了6.0、6.7 cm，成為中國(guó)大陸人群成年身高增長(zhǎng)的重要基礎(chǔ)^［7］。同時(shí)，2004年全國(guó)流調(diào)也顯示，盡管中國(guó)女孩初潮年齡較25年前提前了2.5年，但成年身高卻增加了2.5 cm，顯示了發(fā)育年齡提前與成年身高并非呈簡(jiǎn)單的負(fù)性關(guān)系。由于沒(méi)有全面認(rèn)識(shí)青春發(fā)育年代趨勢(shì)以及發(fā)育年齡與成年身高關(guān)系，容易產(chǎn)生對(duì)青春期生長(zhǎng)診治中的兩個(gè)不當(dāng)偏向，即對(duì)發(fā)育年齡啟動(dòng)偏早的個(gè)體過(guò)度診斷“性早熟”以及為“改善成年身高”在沒(méi)有清晰了解促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）改善身高的機(jī)制情況下，不合理地應(yīng)用GnRHa。為規(guī)范此類診治問(wèn)題，必須了解青春發(fā)育、骨齡提前與成年身高減損的關(guān)系。長(zhǎng)骨的線性生長(zhǎng)來(lái)自生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞的分化-生長(zhǎng)和成骨（骨化和骨成熟）兩個(gè)事件的貢獻(xiàn)。在包括內(nèi)分泌激素在內(nèi)的各類因子調(diào)控下，生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞經(jīng)歷了程序性增殖-分化-生長(zhǎng)-成骨（骨化）直至生長(zhǎng)板融合的連續(xù)過(guò)程。在青春早期，雌激素分泌較兒童期增高，它以促絲裂原的角色促進(jìn)前軟骨細(xì)胞增殖（數(shù)量增加）。經(jīng)4個(gè)增殖周期后增殖停止（前軟骨細(xì)胞儲(chǔ)備數(shù)量和固有增殖能力的限度），繼而發(fā)育為肥大軟骨細(xì)胞。其后經(jīng)由生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸為主的各生長(zhǎng)因子介導(dǎo)，肥大軟骨細(xì)胞經(jīng)歷了體積增大、進(jìn)一步分化、合成骨基質(zhì)和凋亡，繼之是成骨的發(fā)生伴同軟骨基質(zhì)鈣化直至最后生長(zhǎng)板融合。以上復(fù)雜的程序性過(guò)程顯示，生長(zhǎng)板前軟骨細(xì)胞貯備力的逐步耗竭以及后續(xù)的軟骨細(xì)胞程序性發(fā)育“老化”是長(zhǎng)骨線性生長(zhǎng)終止的組織學(xué)基礎(chǔ)和前奏。性早熟患兒過(guò)早分泌的性激素使骨成熟加速（前軟骨細(xì)胞增殖加快），臨床表現(xiàn)為骨齡提前伴線性生長(zhǎng)加速，生長(zhǎng)板儲(chǔ)備的前軟骨細(xì)胞增殖潛能消耗并致骨剩余生長(zhǎng)的時(shí)間縮短，線性生長(zhǎng)過(guò)早停止，生長(zhǎng)與成熟關(guān)系呈負(fù)平衡而致成年身高減損。由此可以理解，骨齡提前所致預(yù)測(cè)成年身高軌跡的向下偏移同樣呈現(xiàn)衰減性生長(zhǎng)遲緩的過(guò)程，故性早熟亦歸屬于生長(zhǎng)遲緩的范疇。

2015年“中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)”和2019年“GnRHa應(yīng)用國(guó)際共識(shí)”明確指出，以改善CPP患者成年身高為目的的GnRHa適用指征必須同時(shí)滿足以下2條：（1）有生長(zhǎng)潛能明顯受損（骨齡≥年齡2歲），并同時(shí)有剩余生長(zhǎng)潛能（骨齡女孩≤11.5歲，男孩≤12.5歲）；（2）有預(yù)測(cè)成年身高低下，女孩<150 cm，男孩<160 cm或低于遺傳靶身高的-2 s。GnRHa能改善性早熟患兒的成年身高是緣于它抑制性腺分泌性激素，減緩了軟骨細(xì)胞增殖。在抑制了骨齡增長(zhǎng)同時(shí)，線性生長(zhǎng)從青春期生長(zhǎng)加速狀態(tài)回落到青春前期生長(zhǎng)速度，實(shí)現(xiàn)骨生長(zhǎng)和骨成熟的正平衡，從而延長(zhǎng)了可繼續(xù)生長(zhǎng)的年限而實(shí)現(xiàn)改善成年身高的目標(biāo)?！癎nRHa應(yīng)用國(guó)際共識(shí)”也明確指出，當(dāng)GnRHa治療后能在骨齡被抑制同時(shí)生長(zhǎng)速度回落至青春前期速度時(shí)提示能有效改善成年身高。GnRHa治療也是實(shí)現(xiàn)了“追趕性”生長(zhǎng)，是按年齡判斷的身高對(duì)按骨齡判斷的身高的追趕。因此，不能錯(cuò)誤地將患兒以骨齡提前為“代價(jià)”所致的快速生長(zhǎng)回落至青春前期速度視作為“減速”，并視作是GnRHa的藥物不良反應(yīng)，由此超“指南”規(guī)范指證盲目聯(lián)用生長(zhǎng)激素。同時(shí)，足夠的療程也是GnRHa實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)的必備要求，這也是為何“中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)”提出GnRHa的療程至少需要2年的原因。然而，大樣本研究發(fā)現(xiàn)GnRHa并不能改善所有CPP患兒的成年身高，尤其是對(duì)年齡和骨齡相對(duì)較大的兒童。骨齡越大，剩余的生長(zhǎng)潛能越少，以抑制骨齡增長(zhǎng)并延長(zhǎng)生長(zhǎng)時(shí)限去“獲取”可增加的成年身高也越少。因此在“共識(shí)”中也提出“GnRHa對(duì)身高的改善作用并不適用于所有CPP患兒，尤其對(duì)骨齡大的患兒的身高改善作用極其有限”。大骨齡CPP患兒?jiǎn)斡肎nRHa不能改善成年身高需要從骨齡和生長(zhǎng)潛能的關(guān)系解讀。正常青春期呈現(xiàn)身高突增前往往先有相對(duì)的骨齡突增，在身高突增呈現(xiàn)后骨齡增長(zhǎng)速度隨之回落。此線性生長(zhǎng)加速和骨齡增長(zhǎng)速度回落的交叉點(diǎn)男、女孩分別為13、11歲，身高突增達(dá)峰后兩者平行回落，預(yù)期剩余可增長(zhǎng)身高占最終成年身高的比例下降。此改變緣于此時(shí)生長(zhǎng)板內(nèi)剩余的有增殖潛力的前軟骨細(xì)胞（軟骨細(xì)胞儲(chǔ)備庫(kù)）數(shù)量，以及對(duì)生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1軸呈現(xiàn)促生長(zhǎng)應(yīng)答的肥大軟骨細(xì)胞數(shù)驟減，甚至該區(qū)帶已開始“骨化”，這是一個(gè)不可逆的過(guò)程。臨床上，如在管狀骨的骨骺區(qū)已見到“鈣化線”，提示不可逆的生長(zhǎng)板融合在即。此時(shí)，包括加大生長(zhǎng)激素劑量在內(nèi)的任何藥物都不可能逆轉(zhuǎn)骨的組織學(xué)分化進(jìn)程，使骨組織能增加線性生長(zhǎng)。雖然國(guó)內(nèi)和國(guó)際均有對(duì)骨齡較大的患兒嘗試應(yīng)用各類改善成年身高的治療，包括GnRHa或芳香化酶抑制劑聯(lián)合生長(zhǎng)激素等，但其確切效果以及適應(yīng)證尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步觀察研究。因此，對(duì)于選擇改善青春后期個(gè)體成年身高的醫(yī)學(xué)處理，需要專業(yè)的個(gè)體化充分評(píng)估其達(dá)到期望的可能性，并與家長(zhǎng)充分討論后慎重決定啟動(dòng)所選擇的處理。

綜上，兒童體格生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)是健康的重要標(biāo)記。生長(zhǎng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生物學(xué)過(guò)程，受到遺傳、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、環(huán)境、疾病以及社會(huì)心理因素在內(nèi)的諸多因素影響。兒童體格發(fā)育評(píng)估是發(fā)現(xiàn)兒童疾病的第1站，兒童保健科及普兒科醫(yī)生需要掌握規(guī)范評(píng)估基本知識(shí)和內(nèi)分泌的基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)生長(zhǎng)異常疑似內(nèi)分泌異常的兒童做好及時(shí)轉(zhuǎn)診。兒童內(nèi)分泌科醫(yī)生需要對(duì)體格發(fā)育異常兒童進(jìn)行專業(yè)的診斷評(píng)估和實(shí)施規(guī)范治療，避免藥物濫用，最終實(shí)現(xiàn)在生長(zhǎng)發(fā)育領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療診治。

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