《兒童腦性癱瘓經(jīng)顱磁刺激治療專家共識》
腦性癱瘓(簡稱腦癱)是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷所致的一組癥候 群，主要表現(xiàn)為持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動障礙和姿勢異常，可伴有認(rèn)知、語言、行為障礙以及 癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題，是兒童致殘的最常見原因[1,2]。目前，全球約有 5 000 萬腦癱患 者[3]，中國現(xiàn)有腦癱患者 500 余萬，且每年約新增 4 萬~5 萬患兒，給社會和家庭造成了沉 重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)[2,3]。腦癱至今無法治愈，也沒有明確的策略進(jìn)行預(yù)防，康復(fù)治療是改善 腦癱患兒臨床癥狀的關(guān)鍵。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過 80%的腦癱患兒磁共振成像可發(fā)現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)異常，以腦室周圍白質(zhì)損傷、 深部灰質(zhì)損傷、腦發(fā)育不良最為常見[4]。影像學(xué)異常的持續(xù)存在必將嚴(yán)重影響患兒的神經(jīng)發(fā) 育及臨床癥狀的康復(fù)，而采取積極有效的治療則可明顯改善患兒的預(yù)后[5]。運(yùn)動障礙是腦癱 的核心癥狀，現(xiàn)階段的康復(fù)方案以運(yùn)動訓(xùn)練為主，輔以局部肌肉的物理因子治療[6]，主要著 眼于患兒的臨床癥狀，通過改善外周器官的功能由下而上地調(diào)控并重塑中樞神經(jīng)系統(tǒng)。理論 上，直接作用于大腦皮質(zhì)或神經(jīng)細(xì)胞的治療技術(shù)可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育及代償原有功能障礙，由上 而下、由中樞到外周地改善患兒的臨床癥狀，療效或許更加顯著。然而，神經(jīng)保護(hù)類藥物和 干細(xì)胞治療受到依從性、不良反應(yīng)、并發(fā)癥、費(fèi)用等諸多因素的影響難以展開深入的研究， 應(yīng)用證據(jù)有限。專業(yè)人員一直在尋找更加安全有效、可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦癱康復(fù)新技 術(shù)。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一種無創(chuàng)的非侵入性腦刺激技 術(shù)[7]，最早用于腦癱患兒皮質(zhì)脊髓束投射的測量和評估[8]，Valle 等[9]在 2007 年首次報(bào)道應(yīng)用 TMS 治療腦癱患兒的肢體痙攣并取得較好療效。目前，TMS 已應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的監(jiān)測、 評估和治療，為探索大腦的結(jié)構(gòu)和功能提供了新的途徑?，F(xiàn)有研究提示 TMS 對腦癱患兒的 運(yùn)動功能、肢體痙攣、上肢和手功能、言語和認(rèn)知功能等均有不同程度的治療效果[10]。
近年來，國內(nèi)應(yīng)用 TMS 治療腦癱發(fā)展迅速，但也出現(xiàn)了許多問題。例如:治療環(huán)境和 設(shè)備要求不達(dá)標(biāo);操作不規(guī)范;治療參數(shù)設(shè)置混亂;適應(yīng)證和禁忌證的評估和理解存在偏差 等。TMS 若應(yīng)用不當(dāng)，輕則療效欠佳，重則導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后。因 此，為規(guī)范 TMS 在腦癱治療中的應(yīng)用，充分發(fā)揮其治療作用并保證其安全合理的使用，中 華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會康復(fù)學(xué)組聯(lián)合中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會物理治療專委會成立專家組，結(jié)合中國 國情及新近研究成果和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)過多次討論最終達(dá)成以下專家共識(國際實(shí)踐指南 注冊平臺注冊號:IPGRP-2021CN194)。
1 TMS 的作用原理與設(shè)備要求
TMS 利用電磁感應(yīng)產(chǎn)生的脈沖磁場影響腦內(nèi)物質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn) TMS
可以:(1)誘導(dǎo)動作電位的產(chǎn)生，改變局部皮層的興奮性和皮質(zhì)脊髓束的活性，進(jìn)而降低肌 張力，促進(jìn)運(yùn)動能力的提高[11]。(2)減輕腦缺血再灌注后神經(jīng)元的損傷和凋亡，加快神經(jīng)遞質(zhì) 的傳遞，調(diào)節(jié)局部的腦灌注和代謝，增強(qiáng)神經(jīng)元的可塑性[12]。(3)影響蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞形態(tài) 和酶的活性等，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，促進(jìn)腦源性神經(jīng)生長因子的表達(dá)和神經(jīng)元突起的生長[13]。TMS
主要有 4 種刺激模式:單脈沖 TMS、成對脈沖 TMS、重復(fù)性 TMS(repetitive TMS，rTMS)和 θ 短陣脈沖刺激(theta burst stimulation，TBS)。單脈沖和成對脈沖 TMS 多用于檢測皮質(zhì)脊 髓束的電生理特性[14]。rTMS 是治療的主要模式，低頻 rTMS(≤1 Hz)可抑制神經(jīng)系統(tǒng)的興奮 性，高頻 rTMS(>1 Hz)可對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生易化作用[15]。TBS 同樣具有神經(jīng)調(diào)控作用，但暫時 尚未見治療腦癱的相關(guān)報(bào)道。2015 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《磁刺激設(shè)備行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》 [16]，其中規(guī)定了磁刺激設(shè)備在刺激強(qiáng)度、頻率等方面的基本要求。
共識建議:應(yīng)用于腦癱患兒的 TMS 設(shè)備必須具備以下特征[16]:(1)最大刺激強(qiáng)度:磁場 要穿過皮膚和顱骨到達(dá)大腦皮質(zhì)，設(shè)備的最大磁刺激強(qiáng)度應(yīng)不小于 1 Tesla。(2)刺激頻率: 輸出頻率要在 0~100 Hz 之間。(3)刺激線圈:選擇針對兒童的線圈，避免對患兒的無關(guān)部 位進(jìn)行刺激。(4)冷卻系統(tǒng):設(shè)備操作時會產(chǎn)生大量熱量，具備冷卻系統(tǒng)是連續(xù)工作的關(guān)鍵。 此外，還要保證設(shè)備電壓穩(wěn)定、電流不過載，避免可能出現(xiàn)的安全隱患。
2 TMS 的病例選擇與安全性 2.1 病例選擇
大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下以及白質(zhì)纖維束(尤其是皮質(zhì)脊髓束)結(jié)構(gòu)的完整性是評判腦癱患兒 功能障礙的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。不同腦區(qū)的損傷會出現(xiàn)相應(yīng)的功能障礙，如大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)、 基底核或皮質(zhì)脊髓束損傷會出現(xiàn)運(yùn)動障礙和姿勢異常，多表現(xiàn)為肌張力增高和肢體痙攣;小 腦損傷和萎縮會出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和平衡障礙;額顳葉皮質(zhì)損傷會出現(xiàn)言語表達(dá)和理解障礙等[17]。TMS 的病例選擇廣泛，適用于中樞神經(jīng)損傷導(dǎo)致功能障礙的各類型腦癱患兒，不僅可以 緩解患兒的肢體痙攣、改善運(yùn)動功能，還可以提高患兒的言語和認(rèn)知功能[18,19,20]。
2.2 安全性
TMS 治療的絕對禁忌是有人工耳蝸或顱內(nèi)植入物，因其可受激發(fā)產(chǎn)熱造成組織損傷，
甚至可能發(fā)生移位和退磁。相對禁忌證包括:顱內(nèi)壓增高、顱內(nèi)感染和出血性疾病的急性期、 癲癇病史(謹(jǐn)慎使用高頻強(qiáng)刺激)等。此外，治療期間患兒佩戴的金屬物品應(yīng)移除，以免受到 磁場干擾。TMS 的磁場強(qiáng)度峰值很低，不會引起腦組織損傷，且磁場強(qiáng)度會隨距離呈指數(shù)衰 減，不會對刺激部位以外的組織造成影響[21]。結(jié)合最新的 TMS 應(yīng)用安全指南[22]，治療過程 中可能出現(xiàn)的問題和不良反應(yīng)包括:(1)誘發(fā)癲癇:癲癇是 TMS 最嚴(yán)重的急性不良反應(yīng)[23]。 低頻 TMS 誘發(fā)癲癇的風(fēng)險極低，高頻 TMS 雖然可能誘發(fā)癲癇，但尚未見在腦癱患兒治療中 發(fā)生的報(bào)道[23,24,25];有癲癇病史的患兒治療后復(fù)發(fā)的可能性也極小[25]。(2)聽覺損傷:嬰幼兒 外耳道較為窄小，易產(chǎn)生高頻共振影響聽力;設(shè)備操作時的噪音會令患兒出現(xiàn)耳鳴等不適。 已有研究證實(shí) TMS 對兒童聽覺不會造成長期的不良影響[26]。(3)局部不適:頭痛最為常見， 可能是線圈造成的物理損傷引起，一般為短暫可逆的，無需特殊處理。(4)睡眠障礙:腦癱 患兒普遍存在入睡困難、易醒等睡眠問題[27]，但與 TMS 治療并無明確相關(guān)性。絕大部分治 療后的睡眠障礙是暫時的，對日常生活也基本沒有影響。
共識建議:排除絕對和相對禁忌證，>2 歲各分型、分級的腦癱患兒均可應(yīng)用 TMS 治 療并從中獲益;<2 歲的患兒應(yīng)慎用，如確有必要應(yīng)用[28]，需要聽力保護(hù)(如佩戴耳塞)[22]。此 外，還應(yīng)注意以下問題:(1)囟門未閉的腦癱患兒皮質(zhì)興奮性較高，治療時不適感增加、配 合度較差。即使患兒>2 歲，若囟門未閉也應(yīng)慎重使用 TMS。(2)腦癱共患癲癇并不罕見，對 可疑癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)進(jìn)行≥30 min 清醒+淺睡眠期的常規(guī)腦電圖篩查[29]。符合癲癇診斷 的患兒建議先行抗癲癇治療，待病情穩(wěn)定后再應(yīng)用 TMS 治療。
3 TMS 的操作流程 3.1 康復(fù)評估
一個完整的 TMS 治療程序始于評估，終于評估。評估內(nèi)容包括腦癱患兒的運(yùn)動、語言、 認(rèn)知功能及共患障礙等。康復(fù)評估不僅可以判斷患兒是否適合進(jìn)行 TMS 治療、選擇怎樣的 治療方案，還可以獲得患兒治療前后的功能狀態(tài)以進(jìn)行療效判定。此外，TMS 作為一種良好
的神經(jīng)電生理測量工具可獲得皮質(zhì)脊髓束和腦功能的相關(guān)參數(shù)，為腦癱患兒的診治及預(yù)后 判斷提供重要依據(jù)[30]。單脈沖 TMS 可檢測皮質(zhì)脊髓束的投射方式，預(yù)測患兒的手功能，指 導(dǎo)制定康復(fù)計(jì)劃[31];測量中樞運(yùn)動傳導(dǎo)時間和運(yùn)動誘發(fā)電位振幅以反映皮質(zhì)脊髓束的完整性; 測量靜息期以反映大腦皮質(zhì)的抑制作用[32]。成對脈沖 TMS 可評估腦癱及其他運(yùn)動障礙患兒 大腦發(fā)育的可塑性[33]。
共識建議:TMS 治療前后應(yīng)由專業(yè)人員對腦癱患兒進(jìn)行全面評估，如有技術(shù)條件，還 可應(yīng)用 TMS 收集患兒神經(jīng)電生理的客觀數(shù)據(jù)。
3.2 刺激靶點(diǎn)定位
靶點(diǎn)定位的方法主要有 2 種:一種是應(yīng)用最廣泛的解剖學(xué)定位，其依賴于專業(yè)人員的 解剖學(xué)知識以及所參考解剖圖譜的準(zhǔn)確性。人腦的解剖存在個體差異，但大腦分區(qū)相對固定。 解剖學(xué)定位常采用腦電圖 10-20 國際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)(10-20 EEG system)的電極放置法結(jié)合 枕骨隆突等頭部解剖標(biāo)志點(diǎn)，定位原理明確、操作簡單，但存在一定的誤差[34]。另一種是基 于醫(yī)學(xué)影像的導(dǎo)航定位，利用各種成像技術(shù)獲得大腦的影像學(xué)數(shù)據(jù)、重建頭部 3D 模型，使 用光學(xué)導(dǎo)航實(shí)時追蹤 TMS 線圈位置指導(dǎo)靶點(diǎn)定位。與解剖學(xué)定位相比，導(dǎo)航定位更為準(zhǔn)確， 但操作流程較復(fù)雜、設(shè)備價格較昂貴，臨床上難以推廣普及[35]。
共識建議:TMS 刺激靶點(diǎn)定位采用解剖學(xué)定位，如果條件允許可采用導(dǎo)航定位，更利 于科研數(shù)據(jù)采集和 TMS 個體化治療。
3.3 靜息運(yùn)動閾值(resting motor threshold，rMT)測量
刺激強(qiáng)度是 TMS 治療方案中的重要參數(shù)，常使用 rMT 進(jìn)行量化，在治療前均需測量 rMT，完成 1 個療程后還應(yīng)重復(fù)測量。嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟且配合程度低、較難保持 專注，經(jīng)常會出現(xiàn) rMT 不易測及測不出的情況。檢測 rMT 時應(yīng)使用規(guī)范的方法和簡單易懂 的指令，安撫患兒情緒使之配合。
共識建議:測量方法為刺激患兒的初級運(yùn)動皮質(zhì)(M1)，連續(xù) 10 次中至少有 5 次能夠誘 發(fā)對側(cè)拇短展肌的運(yùn)動電位強(qiáng)度超過 50 μV，則將引出此反應(yīng)的最小刺激強(qiáng)度視為本次治療 的 rMT。在實(shí)際應(yīng)用中也常使用觀察法，即用肉眼觀察手部運(yùn)動代替測量運(yùn)動電位強(qiáng)度，其 測得的 rMT 偏大。不建議應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥物以免影響測量結(jié)果。對于無法測出 rMT 的患兒，在 保證安全的前提下以較低的強(qiáng)度(儀器輸出強(qiáng)度的 40%~50%)進(jìn)行治療，并根據(jù)患兒的耐受 情況調(diào)整[36]。
3.4 治療方案
大腦存在半球間交互性抑制現(xiàn)象，即一側(cè) M1 區(qū)通過抑制性中間神經(jīng)元對對側(cè)進(jìn)行調(diào) 節(jié)[37]。低頻 rTMS 的刺激頻率為 1 Hz，可使刺激側(cè)腦血流量減少，降低該側(cè)興奮性的同時提 高對側(cè)的興奮性;高頻 rTMS 的刺激頻率為 5~10 Hz(國內(nèi)研究常用 5 Hz，國外研究常用 10 Hz，安全性及治療效果無明顯差異)，刺激持續(xù) 2 s，間隔 10~15 s，可直接使刺激側(cè)皮質(zhì)興 奮性提高。目前雖然有研究證實(shí)高頻 rTMS 治療腦癱患兒 8 周的總體療效優(yōu)于 4 周或 6 周 [38]，但有關(guān)臨床療程的研究和證據(jù)仍不充分。應(yīng)用 TMS 治療腦癱時，可通過改變相關(guān)參數(shù) (如刺激部位、頻率、強(qiáng)度及持續(xù)時間等)取得針對性的臨床效應(yīng)[39]，在改善患兒運(yùn)動功能的 同時還可緩解其共患障礙。
共識建議:TMS 每次治療時間 20 min，1 次/d，每周 5~7 次，4~6 周為 1 個療程，間 歇 1~2 周后開始下一個療程。結(jié)合較高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)(牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù) 分級和推薦標(biāo)準(zhǔn):推薦強(qiáng)度 B，證據(jù)等級 2b)和文獻(xiàn)綜述，推薦的治療方案如下:(1)改善粗 大運(yùn)動功能、手功能和平衡能力:低頻 rTMS，刺激部位為功能優(yōu)勢側(cè)(如偏癱患兒的健側(cè))或雙側(cè)M1區(qū)，刺激強(qiáng)度為80%~100% rMT，脈沖總數(shù)1 000~1 500次[40];高頻rTMS， 刺激部位為功能劣勢側(cè)(如偏癱患兒的患側(cè))M1 區(qū)，刺激強(qiáng)度為 90%~100% rMT，脈沖總數(shù) 1 000~2 000 次[41]。痙攣型偏癱患兒優(yōu)先選用低頻刺激健側(cè)進(jìn)行治療[42]。(2)緩解痙攣:高頻
rTMS，刺激部位為功能劣勢側(cè)M1區(qū)，刺激強(qiáng)度為90%~100%rMT，脈沖總數(shù)1500次[40]。 (3)控制不隨意運(yùn)動:低頻 rTMS，刺激部位為雙側(cè)皮質(zhì)輔助運(yùn)動區(qū)，刺激強(qiáng)度為 100%~110% rMT，脈沖總數(shù) 1 200 次[43]。(4)提高語言功能、改善構(gòu)音障礙:低頻 rTMS，刺激部位為右 側(cè)大腦半球語言區(qū)(額下回三角部，BA 45)，刺激強(qiáng)度為 100%~120% rMT，脈沖總數(shù) 1 200 次[44]。(5)提高認(rèn)知功能:高頻 rTMS，刺激部位為右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，刺激強(qiáng)度為 90%~100% rMT，脈沖總數(shù) 1 500~2 000 次[45]。(6)改善吞咽功能:高頻 rTMS，刺激部位 為小腦，刺激強(qiáng)度為 90% rMT，脈沖總數(shù) 250 次;高頻 rTMS，刺激部位為皮層支配舌、食 管等運(yùn)動的腦區(qū)，刺激強(qiáng)度 90%~130% rMT，脈沖總數(shù) 1 200 次[46]。
3.5 聯(lián)合治療
TMS 聯(lián)合目標(biāo)功能導(dǎo)向性訓(xùn)練、肌肉牽伸、力量訓(xùn)練等，更利于改善肢體痙攣、提高
粗大和精細(xì)運(yùn)動功能[47,48];TMS 聯(lián)合虛擬現(xiàn)實(shí)訓(xùn)練可提高患兒的抓握、視覺運(yùn)動整合和日常 生活活動能力[49];TMS 聯(lián)合強(qiáng)制性運(yùn)動療法可改善偏癱患兒的運(yùn)動功能，療效優(yōu)于單獨(dú)的干 預(yù)方式且安全性良好[50,51];TMS 聯(lián)合核心肌力訓(xùn)練可提高痙攣型腦癱患兒踝關(guān)節(jié)活動度及步 行速度[52]。由此可見，TMS 聯(lián)合其他治療在腦癱患兒的康復(fù)中至關(guān)重要，具體方案選擇要根 據(jù)患兒的主要癥狀(是否合并語言障礙、平衡障礙等)和損傷的嚴(yán)重程度(粗大運(yùn)動功能分級、 手功能分級和肌肉痙攣情況等)而定，也與設(shè)定的康復(fù)目標(biāo)密切相關(guān)。此外，經(jīng)顱直流電刺 激也是一種非侵入性腦刺激技術(shù)，相較于 TMS，其方便廉價、安全性較高。研究發(fā)現(xiàn) TMS 改善腦癱患兒上肢運(yùn)動功能的療效更好，而經(jīng)顱直流電刺激對患兒平衡和步態(tài)多樣性的提 升更為顯著[48]。TMS 與經(jīng)顱直流電刺激聯(lián)合應(yīng)用可能會引發(fā) TMS 的不良反應(yīng)，但目前此類 研究極少，未見腦癱患兒的相關(guān)報(bào)道[22]。
共識建議:在 TMS 治療的同時，應(yīng)聯(lián)合其他康復(fù)技術(shù)，并在治療后再次進(jìn)行評估，根 據(jù)評估結(jié)果及時調(diào)整后續(xù)治療方案。慎重與其他神經(jīng)調(diào)控技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，安全性證據(jù)尚不充 分。
4 TMS 的預(yù)期效果與管理
TMS 作為治療腦癱的一項(xiàng)重要輔助手段，其療效已被眾多研究證實(shí)。對于 2 歲以上存 在運(yùn)動障礙、肢體痙攣、語言障礙的腦癱患兒，在常規(guī)康復(fù)治療的基礎(chǔ)上，如能夠應(yīng)用 TMS 治療，可更好地改善上述功能障礙和臨床癥狀。此外，TMS 還可以有效地改善大腦局部血液 循環(huán)和功能網(wǎng)絡(luò)連接情況，對認(rèn)知功能也具有正向調(diào)控效應(yīng)[18,19,20]。
TMS 設(shè)備便于攜帶和移動，根據(jù)腦癱患兒的病情可選擇門診或住院治療。操作 TMS 的 醫(yī)務(wù)人員需經(jīng)過正規(guī)專業(yè)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)培訓(xùn)并通過考核，除掌握設(shè)備使用的基本方法和原則 外，還需具備臨床癥狀評估的經(jīng)驗(yàn)。TMS 治療前，應(yīng)向患兒及其監(jiān)護(hù)人介紹 TMS 的適應(yīng)證、 作用機(jī)制、潛在風(fēng)險及不良反應(yīng)，指導(dǎo)家長不良反應(yīng)的識別和緊急處理，并簽署知情同意書; 詳細(xì)詢問患兒病史，排除治療禁忌，如有癲癇發(fā)作病史或正在服用抗癲癇藥物應(yīng)完善腦電圖 檢查。治療中，密切關(guān)注患兒的反應(yīng)，若出現(xiàn)急性不良事件，應(yīng)立即停止治療，做出相應(yīng)的 急救處理并記錄。治療后，還應(yīng)做好隨訪工作，評估患兒臨床癥狀的變化、分析 TMS 的療 效，決定是否需要繼續(xù)治療。
5 小結(jié)
腦癱是終生性疾病，TMS 作為一種相對安全有效的康復(fù)新技術(shù)，可利用脈沖磁場刺激
患兒腦部發(fā)揮作用。規(guī)范合理地應(yīng)用 TMS 不僅可以評估腦癱患兒神經(jīng)功能，還可以更好地 促進(jìn)患兒運(yùn)動、語言及認(rèn)知功能的康復(fù)，提高其生活質(zhì)量。目前國內(nèi)外缺乏 TMS 治療腦癱 的大樣本、長期臨床研究以及可參考的標(biāo)準(zhǔn)化治療參數(shù)，TMS 治療腦癱的作用機(jī)制仍需更 加深入的探索。本共識基于現(xiàn)有的證據(jù)制定，不可避免地存在局限性及不足，將在今后 3~5 年加以完善和更新。
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