小于孕齡兒出生的兒童至成年期的處理共識聲明—國際兒科內分泌學會和生長激素研究會
在世界范圍內，低出生體重依然是嬰兒早期和兒童期發(fā)病率和死亡率的主要病因。此外，出生時的矮小與許多疾病的發(fā)病率增加相關，特別是冠心?。╟oronary heart disease， CHD）和中風。對于小于孕齡兒（small for gestational age, SGA)出生的兒童，將其資料納入衛(wèi)生保健管理是很重要的。因此，于2006年2月在英國曼徹斯特召開了兒科內分泌學會（Pediatric endocrine societies）和生長激素研究學會（Growth Hormone Research Society）代表會議，研究當前有關SGA出生兒童的早期、中期和長期后果的資料。本聲明介紹了主要的健康問題概要，提出對這些兒童的處理，以及尚需進一步研究的題目。
定義
SGA的定義并不簡單明了，它需要：1）準確地了解孕齡（根據(jù)前3個月的超聲波檢查最理想）；2）準確地測量出生時體重、身長和頭圍；3）相關人群參考標準數(shù)據(jù)的界值，過去，這個界值是不定的，可能為10th、3rd、或至少在平均數(shù)以下-2SD（~2th百分位數(shù)）。我們建議SGA應當定義為體重或身長低于-2SD，因為這個界值能夠區(qū)分大部分需要進行生長評價的那些嬰兒。
SGA嬰兒可以細分類為體重SGA、身長SGA或體重身長SGA。此外，這些SGA嬰兒頭圍小。細分類可能有助于理解SGA出生的機制與含義。
了解子宮內生長表現(xiàn)，可鑒別子宮內生長延遲（intrauterine growth retardation, IUGR；根據(jù)兩次超聲波測量胎兒生長緩慢），子宮內生長延遲可能導致SGA。對于IUGR嬰兒，不管出生時的身體大小如何，可能都需要進行監(jiān)督。
SGA的定義未考慮改變生長的因素背景，例如母親的身體大小、種族和產次。在統(tǒng)計計算中可使用這些改變生長因素得出修正的出生體重，增加正確鑒別異常胎兒生長的可能性。對那些輕度生長阻滯的嬰兒（出生大小在3rd至10th百分位數(shù)之間），應用這種方法可以鑒別出病態(tài)生長。以這種方法鑒別出的嬰兒較依人體測量學定義鑒別有更高的圍產期發(fā)病率。在圍產期，個體化生長評價的觀點具有優(yōu)點，但在鑒別有長期發(fā)病率風險嬰兒中的作用至今尚未得到證實。
SGA和/或IUGR嬰兒的鑒別是重要的，因為這些嬰兒具有增高的圍產期發(fā)病率、有關的健康問題（例如神經發(fā)育疾?。⒂谰眯园?、以及生命后期代謝變化的風險。
早期的生長和發(fā)育
生長
在兒童期SGA出生的兒童身高較矮，在成年時所達到的平均身高比平均數(shù)低1SD左右。典型的SGA出生的嬰兒在出生后的12個月中經歷線性生長加速期，因而90%的SGA嬰兒身高在-2SD以上。大部分嬰兒的趕上生長出現(xiàn)在第一年，在2歲左右接近完成。極早產出生的和很嚴重的生長阻滯，特別是出生身長減少的嬰兒，身高達到正常范圍的可能性不大，而父母身高較高的嬰兒很可能達到正常的成年身高。在一些已認識的綜合癥，例如Silver Russell綜合癥，趕上生長可能是不完全的。循環(huán)系中的GH、IGF-I、IGF-結合蛋白-3和肥胖指數(shù)都不能預測后來的生長。胎兒生長阻滯的病因與出生后的生長形式之間的關系尚未得到詳盡地描述。
我們建議，對SGA出生的兒童應當在第1年每3個月、其后每6個月測量身長、體重和頭圍。在生命的頭6個月未明顯趕上生長的，或在2歲時仍然矮小的兒童可能有阻礙生長的其它疾病，對這樣的兒童應當進行鑒別診斷與治療。
早產嬰兒是一種特例。早產SGA嬰兒的身高達到正常范圍可能需要4年或4年以上的時間。適于孕齡兒（appropriate for gestational age, AGA)出生的早產嬰兒，通常在頭幾周生長緩慢，早產越早這種風險也越大。這種嬰兒小于以分娩日期所預期的大小。
身體組成
SGA出生的個體有低的瘦體重，中心性肥胖可能增加。雙能X線吸收法是評價身體組成的權威方法，常常作為研究的目的而使用。在臨床上常使用體重指數(shù)（body mass index, BMI)，但對于確定SGA兒童的身體組成的價值有限，因為其不足以預測瘦組織和脂肪區(qū)室。
出生體重與后來的BMI有弱的正相關，而嬰兒體重迅速增長與后來生命期的肥胖發(fā)生率增長相關。兩項系統(tǒng)的綜述證明，母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能使其免于發(fā)展為肥胖的長期風險。但是，上述研究均未特異針對SGA嬰兒。不過，根據(jù)這些資料來看，SGA嬰兒不宜以熱量密集的食物喂養(yǎng)。
神經學和智力的后果
在大樣本觀察研究中，認知的損害分別與孕齡的低出生體重、短出生身長和小頭圍相關，這種影響是適度的，卻是顯著的，身高和/或頭圍未趕上生長的嬰兒有最不利的后果。特別是，SGA出生與較低的數(shù)學和閱讀理解認知能力、以及與更易激動的行為和注意缺陷障礙相關聯(lián)。鑒于這些資料，對處于風險之中的兒童應當及早技進行神經發(fā)育評價和干涉。
長期完全以母乳喂養(yǎng)（24周或更長時間）能夠防止某些智力的損害。GH治療引起頭圍的趕上生長，特別是出生時小頭圍的嬰兒。有一定的證據(jù)說明GH也改善SGA矮小兒童的智商（IQ），但尚需補充資料。SGA出生兒童長期后果的資料表明，在職業(yè)、婚姻狀況或對生活滿意程度方面的頻數(shù)無差別。但是，這些個體從事專業(yè)或管理職業(yè)的較少，收入顯著低于正常大小出生的個體。
內分泌后果
子宮內內分泌“編程”
在動物模型，存在有生長、體重增長、青春期、代謝和內分泌功能的子宮內編程的實驗證據(jù)。但在人類，編程的證據(jù)有限。
GH-IGF軸
SGA兒童的GH-IGF軸已經得到廣泛的研究。在這一人群中典型GHD非常少見。然而已經觀察到晝間GH分泌形式的改變，但診斷和預后用途卻有限。SGA兒童平均IGF-I和IGF-結合蛋白-3水平下降約1SD，但濃度范圍寬大，說明了由IGF-I生成不足到IGF-I不敏感性的生長障礙機制的異質性。出生時或出生后初期的GH-IGF軸的狀態(tài)不能預測其后的生長，因此，在SGA嬰兒和兒童的常規(guī)保健中不必要測量激素。
但是，在SGA矮小癥兒童，如果生長速度持續(xù)減少和出現(xiàn)GH缺乏或垂體機能減退，可能需要GH-IGF-I軸的評價。GH-IGF軸的遺傳異常和多態(tài)性與出生時的大小和出生后生長下降相關，這些遺傳異常包括IGF-I和IGF-I受體基因缺失、點突變和多態(tài)性。然而，目前遺傳學分析的診斷實用性仍然有限。需要進一步的研究，來鑒別其它候選基因，例如胰島素和IGF-II。
下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）
在出生前應激、母親營養(yǎng)不良和母親以皮質類固醇治療的動物模型中，生育出了低出生體重的后代，這些后代具有基礎的和經刺激的HPA活動過度、終生高血壓和糖不耐性。至今，在人類的研究提示，不存在出生前糖皮質激素對出生后HPA軸功能的持久效應。因此，不推薦SGA兒童進行HPA軸的評價。
青春期和腎上腺功能初現(xiàn)
大部分SGA出生兒童的青春發(fā)育期在正常限度內。但是，某些SGA出生的男女兒童的研究顯示，青春期生長適當下降，而女孩初潮比正常早5-10個月。這些失常表現(xiàn)可能導致成年身高的下降。在那些青春期較早的SGA兒童，呈現(xiàn)迅速通過青春期的特征，而導致成年身高的損失。SGA兒童青春期事件發(fā)生時間及其進展的可變性可能與許多因素有關，包括種族、人群趨勢背景、營養(yǎng)和其它未知因素。
在兒童初期體重迅速增長的SGA女孩，很可能有腎上腺功能早現(xiàn)。腎上腺功能早現(xiàn)SGA女孩的發(fā)身與初潮可能較早于腎上腺功能早現(xiàn)的AGA女孩。在SGA出生的身高體重未出現(xiàn)趕上生長的兒童，腎上腺功能初現(xiàn)的開始無異于一般人群。
在SGA兒童，骨齡是較差的青春期事件和成年身高的預測因子。建議在在常規(guī)跟蹤中不必測量骨齡。在SGA出生的男孩，尿道下列和隱睪癥更為多見。
卵巢功能
支持SGA出生的女子卵巢功能紊亂、生育力下降或提前閉經的資料不多，可是仍然有某些SGA出生的青少年排卵率下降、腎上腺和卵巢分泌的雄性激素增加、腹部脂肪過多（甚至在無肥胖時），以及胰島素血癥。對那些具有雄性激素分泌過多臨床證據(jù)的年輕婦女，建議以標準化的方法進行研究。
SGA出生的婦女多囊卵巢綜合癥發(fā)生率不同，可能是由于種族、地理背景和綜合癥定義的不同。
甲狀腺和骨代謝
當前，尚無甲狀腺軸出現(xiàn)重大變化的證據(jù)。對于骨健康，SGA出生與骨量和骨密度下降有關，但當以成年身高進行調整時這種關系大大降低。低出生體重不是成年人骨折的顯著預測因子。
代謝后果
定義與評價
代謝綜合癥或胰島素抵抗綜合癥是一類以胰島素抵抗/胰島素血癥、糖代謝異常、血脂異常、高血壓和肥胖為特征的代謝異常。對于兒童代謝綜合癥的定義未能象成年期那樣取得一致性意見。
雖然評價胰島素抵抗的理想方法是高血胰島素-正常血糖鉗夾技術，但監(jiān)測代謝風險因素的實用方法為血壓、BMI、禁食葡萄糖和血脂指標。建議在臨床保健中不使用禁食胰島素，因為對于正常與異常的區(qū)分沒有公認的標準。兒童期正常身體組成的定義尚未確立，而BMI是最好的替代者?，F(xiàn)在已有國際肥胖工作組、疾病控制中心和其它地區(qū)性參考標準。
SGA出生者在兒童期、青春期和成年初期的代謝狀態(tài)
SGA出生的兒童，可能早在1歲出現(xiàn)胰島素抵抗，而在青春期前的兒童中，那些體重迅速增長并BMI至少在17kg/m2的兒童更明顯。數(shù)量有限的SGA青少年和成年初期的研究表明，胰島素介導的葡萄糖攝取低于出生體重正常者，而在兒童期出現(xiàn)高BMI的SGA出生者，在成年期發(fā)展為糖代謝異常的風險增加。SGA出生的年輕成年人代謝風險因子的發(fā)生率（2.3%）較AGA出生者（0.4%）高。盡管如此，風險因子的總發(fā)生率還是很低的。
但是，尚無證據(jù)說明，SGA出生兒童中2型糖尿病、葡萄糖耐受減弱、或血脂異常比正常兒童人群更普遍。SGA對BP、心臟基本收縮功能有較小的影響，但未增加兒童期或青春期高血壓的風險。
雖然在合理確定的組群中，存在由兒童期至成年期追蹤代謝風險因素的證據(jù)，但還沒有特別針對SGA兒童的資料。和一般兒童人群一樣，肥胖和體重加速增長可能是主要的風險因素。無論是肥胖兒童中SGA發(fā)生率，還是SGA的肥胖發(fā)生率均不清楚。
代謝紊亂的風險與SGA的關系可被其它風險因素，例如體重增長、種族和家族史所增強已得到公認。然而，卻無理由要求所有SGA出生的兒童都進行常規(guī)代謝參數(shù)的評價。肥胖SGA兒童的處理應當與普通兒科一致，包括生活方式的干涉。
內分泌處理：生長和青春期
建議及早對SGA出生的矮小癥（2歲以下身長低于-2.5SD）兒童進行評價。SGA出生的矮小癥兒童由不同病因的異類群所組成，治療前應當努力做好鑒別診斷。
對以GH治療SGA出生的矮小癥兒童的探索已經有近40年的歷史了，因此，在2001年經被食品和藥物管理局，2003年被歐洲醫(yī)藥評估機構列為正式的適用癥（表1）。
在GH治療的最初2-3年中，與生長反應有關的因素包括開始治療時的年齡和身高SD值、父母身高中值和GH劑量。使用35-70ug/kg·d 的GH治療3年后平均身高的增長在1.2-2.0 SD。在初始趕上生長之后，所增高的身高大部分可維持到成年身高。GH治療的維持階段似乎有較小的劑量依賴性。有綜合癥的兒童對GH的反應不如無綜合癥的SGA兒童那么充分。
在兩種被批準的適應癥之間存在差別（表1）。有人提出，2-4歲之間未趕上生長的、身高低于-2.5 SD的SGA兒童適合于生長激素治療。此外，在對4歲以上未趕上生長的SGA兒童，GH治療的身高SDS界值應該是低于-2還是-2.5的討論中，雖然大多數(shù)代表贊同身高SDS低于-2開始治療，但尚未取得共識。關于GH治療的劑量，提出了開始治療的劑量應當在35-70ug/kg·d 范圍內，對最顯著的生長延遲者可應用更高的劑量。
在兒童期以GH治療的大部分矮小癥SGA兒童，青春期發(fā)育的時間和進展正常。目前，尚未取得令人信服的關于增加GnRH類似物抑制青春期進程與額外的成年身高增加有關的證據(jù)。
對GH治療應當出現(xiàn)正向反應（治療第一年身高速度SDS大于+0.5）。如果反應不充分，則需要再次評價，評價的內容包括順應性、GH劑量、診斷和停止治療的決定。在對GH有正向反應者，如2-3年后停止治療則導致生長減慢，因而建議不要停止治療，而應在生長速度下降到2cm/yr以下時再停止治療。
IGF-I水平的預處理可能具有預測GH治療反應的作用，而對于接受GH治療的兒童，IGF-I水平的監(jiān)測又可作為劑量最佳化的手段。從其它各方面來說，都應使用GH治療的標準化監(jiān)測程序。某些綜合癥（例如，Bloom and Fanconi）具有特定的風險，可能不適合于GH治療。
在這一人群，治療引發(fā)的不利事件并不比其它GH治療的疾病更普遍，也沒有出現(xiàn)額外的安全性問題。目前，對SGA者由兒童期至青春期的GH治療是與成年期的益處相關，還是與風險增加（例如代謝性后果）相關的問題尚不清楚。
成年期的后果
大量證據(jù)提示，低出生體重與生命后期的許多代謝性和生理性疾病有關。但是，系統(tǒng)的綜述提出，這種關系是微弱的，而且對公共衛(wèi)生的可能影響尚未確定。下面的討論涉及了與個體風險相對照的人群風險。大部分數(shù)據(jù)來自于非限定于SGA個體的組群研究。
心血管和代謝后果
關于出生體重與后果關系的大部分證據(jù)源自于觀察研究，因而可能存在相互混淆的可能性。例如，貧窮的社會經濟地位與低出生體重和生命后期的心血管風險因素水平（例如，肥胖、BP和吸煙）的增加相關。
有研究報告，出生體重與后來的BMI和腰圍之間有適度的正相關，影響大小的范圍為出生體重每增長1kg，BMI增長0.6-0.7kg/m2。一篇系統(tǒng)的綜述報告，肥胖的風險與嬰兒期體重的迅速增長相關。
也有許多研究報告，出生體重與BP和高血壓之間呈負相關，總體影響的大小為出生體重每增加1kg，收縮壓降低0.5mm Hg。有少許證據(jù)說明早產兒營養(yǎng)的變化與后來的BP升高相關。
在GHD兒童，出生體重增長1kg與GHD發(fā)生率降低10-20%相關（Huxley, R.,個人通訊資料），但其它可能的混淆因素有母親吸煙和父母高血壓。最近，一篇關于心血管疾病的系統(tǒng)綜述指出，出生體重增加1kg與GHD和中風風險降低20%相關。
據(jù)研究報告，出生體重大和小都與2型糖尿病和葡萄糖不耐性風險的增加有關。
癌
低出生體重與癌風險增加無關，但通常睪丸癌和較低程度的腎癌可能例外。相反的，有充分的證據(jù)說明，高出生體重與癌癥風險增加相關，對于乳腺癌的證明文獻最多。
兩代間的影響
據(jù)文獻報告，本身為SGA的婦女（男性也可能）有SGA嬰兒的風險增加。SGA出生的婦女先兆子癇和妊娠糖尿病的風險也增加。
概要
這些人群資料所提供的證據(jù)尚不足以證明應對SGA出生的成年人進行特定的監(jiān)督。對心血管風險因素、癌癥和骨質疏松的篩查應當與目前的臨床實踐一致。在一般人群的生活方式的干涉也同樣適合于這一人群
對于曾以GH治療SGA矮小癥的成年人，尚無長期監(jiān)督數(shù)據(jù)，因此應當對這一人群進行系統(tǒng)的跟蹤。
結論
SGA的診斷應根據(jù)出生時準確的體重、身長和頭圍人體測量學指標。我們建議在生長門診對未趕上生長的SGA嬰兒及早監(jiān)督。對嚴重生長延遲者盡早考慮GH治療干涉，并且必須長期監(jiān)督接受GH治療的所有SGA兒童。鑒于某些SGA出生兒童認知的損害，應對風險兒童及早進行神經發(fā)育評價和干涉。
SGA兒童的內分泌和代謝紊亂得到了公認，但是尚無建議常規(guī)檢測所有SGA兒童的證據(jù)。我們看到，對于SGA兒童代謝譜的發(fā)生與后果的了解存在明顯差距，應用基因組學、蛋白質組學和/或代謝組學方法的研究，可能鑒別出與產生胰島素抵抗及相關并發(fā)癥的胎兒及其出生后生長的風險因素。
在人群水平上的低出生體重，包括SGA出生的，與生命后期的CHD和中風之間的關系得到公認，但建議對所有SGA出生的成年人進行除正常臨床實踐之外的常規(guī)健康監(jiān)督的證據(jù)尚不充分。
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參考文獻（83篇）略